Видове антидиабетни хапчета
- Анализи
Има шест вида таблетирани хипогликемични лекарства, както и техните готови комбинации, които се използват само при диабет тип 2:
Бигуаниди (метформин)
Бигуанидите включват едно лекарство, наречено метформин. Използва се като хипогликемично лекарство от 1994 г. насам. Той е един от двата най-често предписвани анти-понижаващи лекарства (вторият е сулфонамиди, виж по-долу). Той намалява притока на глюкоза от черния дроб в кръвта и също повишава инсулиновата чувствителност на инсулин-зависимите тъкани. Таблетките съдържат 500, 850 или 1000 mg от лекарството. Първоначална доза - 1 таблица. (500, 850 или 1000 mg). След 10-15 дни, дозата на лекарството се увеличава с 1 таблица. ако е необходимо. Поддържащата доза е обикновено 1,7 g / ден, назначава се 1-2 пъти дневно, а максималната - 2,55-3,0 g / ден. Обикновено се приема 2 пъти на ден, но има продължителни лекарства, които се приемат веднъж на ден. Трябва да се приема по време на или след хранене. Той влиза в аптечната мрежа под различни имена, които производителите му предоставят:
Bagomet (Аржентина) - дългодействащ, 850 mg / tab.
Gliformin (Gliformin) (Русия, АД Akrikhin) - 500, 850 и 1000 mg / tab.
Glucophage (Glucophage) (Франция) - 500, 850 и 1000 mg / tab.
Glucophage Long (Glucophage Long) (Франция) - удължено действие, 500 mg / таб.
Siofor (Германия) - 500, 850 и 1000 mg / tab.
Formetin (Formetin) (Русия, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 500, 850 и 1000 mg / tab.
В допълнение към факта, че метформин намалява нивото на кръвната захар, той има и следните положителни качества:
Нисък риск от хипогликемия
Намалява нивото на лошите кръвни мазнини, предразполагащи към атеросклероза
Намалява загубата на тегло
Може да се комбинира с инсулин и други лекарства за понижаване на захарта, ако не е достатъчно само по себе си.
Метформин има също нежелани (странични) ефекти, които трябва да се обсъдят с Вашия лекар, ако Ви е предписал метформин:
В началото на срещата може да предизвика диария, подуване на корема, загуба на апетит и гадене. Тези явления постепенно изчезват, но когато се появят, се препоръчва да се намали предписаната доза за известно време, докато тези странични ефекти изчезнат или намалят.
Не може да се приема с бъбречна недостатъчност, тежка сърдечна или белодробна недостатъчност, чернодробно заболяване. Лекарството трябва да бъде спряно в случай на рязко влошаване на метаболизма, което изисква хоспитализация. Също така, не трябва да се приема преди предстоящото рентгеново изследване с йод-съдържащ контраст.
Случаи на развитие на кома (млечна киселина), когато той е назначен, без да се вземат предвид противопоказания
Ако злоупотребявате с алкохол, приемате някои сърдечни лекарства или сте на възраст над 80 години, тогава метформинът най-вероятно не е за вас.
При продължително приложение на метформин може да има липса на витамин В2, чието проявление трябва да се проследява.
глиниди
Два препарата се наричат глиниди: репаглинид (Novonorm) и натеглинид (Starlix). Тези лекарства стимулират производството на инсулин от панкреаса. Те са особено препоръчителни за тези, които имат повишени нива на кръвната захар след хранене и се приемат 3 пъти дневно преди всяка от основните хранения. Те са безсмислени да се комбинират със сулфонамиди, тъй като действат по подобен начин. В аптеката те са представени под имената:
Starlix (Starlix) (Швейцария / Италия, Novartis Pharma) - натеглинид 60 или 120 mg / tab. Като правило, лекарството се приема непосредствено преди хранене. Интервалът между приема на лекарството и храненето не трябва да надвишава 30 минути. Когато се използва като единствено лекарство за понижаване на глюкозата, препоръчваната доза е 120 mg 3 пъти на ден. (преди закуска, обяд и вечеря). Ако този режим на дозиране не успее да постигне желания ефект, единичната доза може да се увеличи до 180 mg. Корекцията на режима на дозиране се извършва на базата на редовен, 1 път на 3 месеца, установени показатели HbA1c и гликемия 1–2 часа след хранене. Може да се използва в комбинация с метформин. В случай на добавяне на Starlix към метформин, той е назначен в доза от 120 mg 3 пъти на ден. преди основните хранения. Ако по време на лечението с метформин стойността на HbA1c достигне целта, дозата на Starlix може да бъде намалена до 60 mg 3 пъти на ден.
Novonorm (Novonorm) (Дания, Novo-Nordisk Company) - репаглинид 0,5, 1,0 или 2 mg / tab. Началната доза е 0,5 mg, ако лечението с предварително оформени хипогликемични лекарства не е предварително предписано или когато нивото на HbA 1 c 3,5 е 1 / 2-1 таблетки 1 път / ден. При недостатъчна ефективност дозата на лекарството постепенно се увеличава. Средната дневна доза е 3 таблетки (10,5 mg). Максималната дневна доза е 4 таблетки (14 mg).
Лекарството трябва да се приема преди хранене, без да се дъвче и измива с малко количество течност. Дневната доза на лекарството, до 2 таблетки, обикновено трябва да се приема 1 път / ден. - сутрин, преди закуска. По-високите дози се разделят на сутрешен и вечерен прием, т.е. приема се 2 пъти на ден. Когато пропуснете еднократен прием на лекарство, следващото хапче трябва да се приема в обичайното време и не трябва да приемате по-висока доза.
Манинил 5 (Манинил 5) (Германия, фирма Berlin Hemi,) - глибенкламид (не микронизиран!) 5 mg / tab. Началната доза на лекарството Maninil 5 е 2,5 mg 1 път / ден. Редуциращият захар ефект на лекарството Манинил 5 се развива след 2 часа и продължава 12 часа, като при недостатъчна ефективност под наблюдението на лекар, дозата на лекарството постепенно се увеличава с 2,5 мг / ден. с интервал от 3-5 дни, за да се постигне дневната доза, необходима за стабилизиране на въглехидратния метаболизъм. Увеличаване на дозата с повече от 15 mg / ден. практически не е съпътствано от повишаване на понижаващия глюкозата ефект. Честотата на приемане на лекарството Maninil 5 - 1-3 пъти / ден Лекарството трябва да се приема 20-30 минути преди хранене. При преминаване от други хипогликемични средства с подобен механизъм на действие, Манинил 5 се предписва по схемата по-горе, а предишният препарат се отменя. При преминаване от метформин началната дневна доза е 2,5 mg, ако е необходимо, дневната доза се увеличава на всеки 5-6 дни с 2,5 mg, за да се постигне компенсация. При липса на компенсация за 4-6 седмици е необходимо да се реши въпросът за провеждане на комбинирана терапия с таблетирани хипогликемични лекарства от друг клас или инсулин (вижте алгоритмите на лечение за T2D по-долу). При недостатъчно намаляване на гликемията на празен стомах дозата може да се раздели на 2 дози - сутрин и вечер с интервал от 12 часа (обикновено 2 таблетки сутрин и 1 таблетка вечер).
Diabeton MV (D iabeton MR) (Франция, компания Servier) - лекарство от Gliklazide Modified Release (MV) 60 mg / tab. Компанията "Servier" преминава към производството на лекарството в доза от 60 mg / tab. вместо предварително освободената доза от 30 mg / tab., и започна освобождаването й в Русия (Московска област). За предпочитане е лекарството да се приема по време на закуска - да се поглъща цялото, да не се дъвче или нарязано. Лекарството се приема 1 път на ден.
Първоначалната препоръчвана доза за възрастни (включително за хора в напреднала възраст ≥ 65 години) - 30 mg 1 път дневно (1/2 таблетки 60 mg). В случай на адекватен контрол на диабета, лекарството в тази доза може да се използва за поддържаща терапия. При неадекватен гликемичен контрол, дневната доза на лекарството може да бъде постоянно увеличена до 60, 90 или 120 mg. Ако пропуснете една или повече дози от лекарството, не трябва да приемате по-висока доза в следващата доза, пропуснатата доза трябва да се приеме на следващия ден.
Увеличаването на дозата е възможно не по-рано от 1-ия месец от предписаната доза. Изключение е, когато нивото на кръвната захар не е намаляло след 2 седмици от лечението. В такива случаи дозата на лекарството може да бъде увеличена 2 седмици след началото на лечението. Максималната препоръчителна дневна доза на лекарството е 120 mg на 1 прием. 1 таблетка с модифицирано освобождаване от 60 mg е еквивалентна на 2 таблетки с модифицирано освобождаване от 30 mg. Наличието на вдлъбнатини на таблетки от 60 mg Ви позволява да разделите таблетката и да приемате дневна доза от 30 mg (1/2 таблетки 60 mg) и, ако е необходимо, 90 mg (1 таблетка 60 mg и 1/2 таблетки 60 mg). Не се налага адаптиране на дозата на лекарството при бъбречна недостатъчност с лека до умерена тежест.
Glidiab MV (Glydiab MR) (Русия, АД Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Правилата за приемане и дозиране на лекарството са същите като за Diabeton MV.
Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - гликидон 30 mg / таб. След приемане на лекарството, хипогликемичният ефект се развива след 1-1,5 часа, максималното действие - след 2-3 часа, продължителността на действие - 12 ч. Лекарството се прилага перорално в начална доза от 15 мг (1/2 таблетка) по време на закуска, в началото на рецепцията. храна.
Amaril (A maryl) (Франция, фирма "Sanofi") - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Таблетките трябва да се вземат цели, а не течни, притиснати с достатъчно количество течност (около 1/2 чаша). Началната доза на лекарството е 1 mg 1 път / ден. Ако е необходимо, дневната доза може постепенно да се увеличава (на интервали от 1-2 седмици) в следния ред: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg на ден. Ефективната доза на лекарството не надвишава 4 mg / ден. Доза повече от 6 mg / ден. рядко се използва. Дневната доза се предписва на 1 прием, като правило, непосредствено преди пълна закуска или, ако сутрешната доза не се приема, непосредствено преди първото основно хранене. Няма точна връзка между дозите Amaril и други перорални глюкозо-понижаващи лекарства. При прехвърляне от тези препарати на Amaril, препоръчителната начална дневна доза от последната е 1 mg, дори ако те се прехвърлят на Amaril от максималната доза от друг перорален хипогликемичен агент. При недостатъчно контролиран захарен диабет, когато приемате глимепирид или метформин в максимални дневни дози, лечението може да започне с комбинация от тези две лекарства. В този случай по-рано лечение с глимепирид или метформин продължава в същите дози и допълнителното приложение на метформин или глимепирид започва от ниска доза, която след това се титрира в зависимост от целевото ниво на метаболитен контрол, до максималната дневна доза.
Glemaz (G lemaz) (Аржентина, фирма "QUIMICA MONTPELLIER") - глимепирид 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.
Глимепирид (G limepirid e) (Русия, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - глимепирид 2, 3 и 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.
Diamerid (Русия, АД Akrikhin) - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.
Комбинирани таблетки
За да се намали броят на взетите хапчета и са създадени комбинации от две лекарства за понижаване на захарта в едно хапче. Предпочитани комбинации от глюкозо-понижаващи лекарства. По-специално, днес метформин се препоръчва да се предпише като начален глюкозо-понижаващ лекарство. В резултат на това именно Metformin се оказва, че е задължително лекарство от комбинираното лечение. От това става ясно, че съвременните комбинирани лекарства са метформин + някои други хипогликемични лекарства. Така че, в аптеката можете да си купите метформин в комбинация с тези лекарства:
Bagomet plus (Аржентина, фирма “QUIMICA MONTPELLIER”) - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 500 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5,0 mg 1 време / ден. Ако е необходимо, на всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта. При замяна на предишната комбинирана терапия с метформин и глибенкламид, 1-2 таблетки Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg (в зависимост от предходната доза) се предписват 2 пъти дневно - сутрин и вечер. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството (500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg, което е 2 g метформин / 20 mg глибенкламид). Таблетките трябва да се приемат с храна.
Glibomet (G libomet) (Германия, фирма "Berlin-Chemie") - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 400 mg. Начална доза 1-3 таблетки / ден. с по-нататъшно постепенно подбиране на ефективната доза за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Оптималният режим е 2 пъти на ден. (сутрин и вечер) по време на хранене. Максималната доза от 5 таб. / Ден.
Glucovance (Франция, MERCK SANTE) - глибенкламид 2.5 + метформин 500 mg. Началната доза е 1 таб. / Ден (2,5 mg / 500 mg или 5 mg / 500 mg). Препоръчва се дозата да се увеличи с не повече от 5 mg глибенкламид / 500 mg метформин на ден на всеки 2 или повече седмици, докато се достигне целевата гликемия. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството Glucovans 5 mg / 500 mg или 6 таблетки от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Режим на дозиране за дози от 2,5 mg / 500 mg и 5 mg / 500 mg:
- 1 път / ден, сутрин по време на закуска - с назначаването на 1 таблетка на ден;
- 2 пъти на ден, сутрин и вечер - с назначаването на 2 или 4 таблетки на ден.
Режим на дозиране за дозиране 2,5 mg / 500 mg:
- 3 пъти на ден, сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3, 5 или 6 таблетки на ден.
Режим на дозиране за дозиране 5 mg / 500 mg:
- 3 пъти на ден., Сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3 таблетки дневно.
Таблетките трябва да се приемат с храна. Всеки прием на лекарства трябва да бъде придружен от храна с достатъчно високо съдържание на въглехидрати, за да се предотврати появата на хипогликемия. Замяна на предишна комбинирана терапия с метформин и глибенкламид: първоначалната доза не трябва да надвишава дневната доза на глибенкламид (или еквивалентната доза от друго сулфонилурейно лекарство) и метформин, които са приемани по-рано. В напреднала възраст, дозата се определя от състоянието на бъбречната функция, която редовно се оценява по време на лечението. Началната доза за тях не трябва да надвишава 1 таблетка от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg
Glukonorm (Русия, Фармстандарт-Томскхимфарм) - глибенкламид 2,5 mg + метформин 400 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Gluconorm 2,5 mg / 400 mg на ден. На всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на кръвната глюкоза. При замяна на предходната комбинирана терапия с метформин и глибекламида се предписват 1 до 2 таблетки глюконом, в зависимост от предишната доза от всеки компонент. Максималната дневна доза е 5 таблетки Gluconorm.
Glimecomb (Glimecomb) (Русия, АД Akrikhin) - гликлазид 40 mg + метформин 500 mg. Лекарството се приема през устата по време на или веднага след хранене, обикновено 2 пъти дневно (сутрин и вечер). Началната доза обикновено е 1-3 таблетки / ден. с постепенна селекция на дозата за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Максималната дневна доза - 5 таблетки
Амарил М (Амарил М) (Корея, Hendok Pharmaceuticals) - метформин 500 mg + 2 mg глимепирид (форма Metformin 250 mg, регистрирана в Русия + 1 mg глимепирид, но все още не доставен). Препоръчва се да се започне с най-ниската ефективна доза и в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта, да се увеличи дозата. В същото време трябва да се извърши подходящо проследяване на нивото на кръвната захар. Лекарството трябва да се прилага 1 или 2 пъти на ден, преди или по време на хранене. В случай на преход от комбинираното лечение с отделни таблетки глимепирид и метформин, дозата на Амарил М не трябва да надвишава дозите на глимепирид и метформин, които пациентът е получил по това време.
Galvus Met (Novartis, Швейцария) - 50/500 mg, 50/850 mg и 50/1000 mg таблетки, съдържащи 50 mg вилдаглиптин + метформин 500, 850 или 1000 mg. Когато използвате Galvus Met, не надвишавайте препоръчваната максимална дневна доза вилдаглиптин (100 mg). За да се намали тежестта на страничните ефекти от храносмилателната система, характерни за метформин, Galvus Met се приема по време на хранене.
Първоначалната доза Galvus Met с лечение само с вилдаглиптин е неефективна: лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка в доза от 50 mg / 500 mg 2 пъти на ден и след оценка на терапевтичния ефект, дозата може постепенно да се увеличава.
Първоначална доза Galvus Met с неуспех в лечението само с метформин: в зависимост от вече приетата доза метформин, лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка от 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg или 50 mg / 1000 mg 2 пъти / ден.
Началната доза Galvus Met в предходно прилагана комбинирана терапия с вилдаглиптин и метформин като отделни таблетки: В зависимост от вече приетите дози с вилдаглиптин или метформин, лечението с Galvus Met трябва да започне с хапче възможно най-близо до съществуващото лечение 50 mg / 500 mg, 50 mg 850 mg или 50 mg / 1000 mg и се титрува с ефект.
Galvus Met не трябва да се използва за бъбречна недостатъчност или за нарушена бъбречна функция. Когато се използва лекарството при пациенти над 65 години, е необходимо редовно да се следи бъбречната функция.
Janumet (САЩ, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg таблетки и 50/1000 mg таблетки Sitagliptin + Metformin. Препоръчително е да се назначават 2 пъти дневно с храна, като се започне с минималната доза и постепенно се увеличава (титруване) до ефективно, за да се намалят стомашно-чревните странични ефекти на метформин.
Ако е необходимо, е възможно постепенно увеличаване на дозата до 120 mg / ден. По-нататъшното увеличение на дозата обикновено не увеличава ефекта. Ако дневната доза Glurenorm не надвишава 60 mg (2 таблетки), тя може да се прилага на 1 прием по време на закуска. С назначаването на лекарството в по-висока доза, най-добрият ефект се постига с назначаването на лекарството 2-3 пъти на ден. В този случай най-високата доза трябва да се приема по време на закуска. Въпреки че Glyurenorm се леко се екскретира в урината (5%) и обикновено се понася добре при бъбречно заболяване, лечението на пациент с тежка бъбречна недостатъчност трябва да се извършва под строго лекарско наблюдение.
Какво представляват инхибиторите на DPP-4?
Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или глиптини принадлежат към един от новите класове глюкозо-понижаващи лекарства за захарен диабет тип 2. Историята на тяхното създаване произхожда от откриването на вещества, които обикновено се произвеждат в червата на здрав човек и регулират метаболизма на глюкозата, включително чрез производството на инсулин и намаляване на освобождаването на хормони, които повишават кръвната захар. Освен това, този процес се стартира само ако глюкозата влезе в тялото. Тези вещества се наричат инкрети. Въпреки това, при пациенти с диабет тип 2, инкретините се произвеждат в недостатъчни количества, а DPP-4 е ензим, който много бързо разрушава инкретините, които липсват в организма. Инхибиторите (т.е. блокери) на този ензим позволяват на червеите да работят в човешката кръв много по-дълго и по-ефективно от нормалното.
В нашата страна са регистрирани следните лекарства от тази група: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гозоглиптин. Лекарствата се предписват предимно 1 път дневно, с изключение на вилдаглиптин (предписан 2 пъти дневно, сутрин и вечер). Глиптините имат нисък риск от хипогликемия и са отзвучали дори при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Информацията, представена в материала, не е медицинска консултация и не може да замени посещението на лекар.
DPP-4 инхибитори: сравнителен анализ на лекарства за лечение на диабет тип 2
Различни инхибитори на DPP-4 се различават по своя метаболизъм (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), според метода на елиминиране и дозата.
Първият инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) ситаглиптин беше одобрен през 2006 г. като лекарство за лечение на диабет заедно с промени в начина на живот. Комбинираният продукт ситаглиптин и глюкофаг беше одобрен от FDA през 2007 г. Вторият инхибитор на DPP-4, саксаглиптин, е одобрен в САЩ както като монотерапия, така и в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Употребата на инхибитор на DPP-4 вилдаглиптин е одобрена в Европа и Латинска Америка също в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Налични са също два други DPP-4 инхибитора (линаглиптин и алоглиптин).
В този преглед ще бъдат разгледани само първите три лекарства (ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Търговски наименования на тези лекарства: Ситаглиптин - Янувия, Саксаглиптин - Онглия, Вилдаглиптин - Галвус.
Различни инхибитори на DPP-4 се различават по метаболизма си (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), по пътя на елиминиране и дозиране. Те са сходни, но тяхната ефективност при понижаване на глюкозата (HbA 1c), профила на безопасност и поносимостта на пациента е отлична.
Как инхибиторите на DPP-4 намаляват нивата на кръвната захар? Сравнителен анализ
Ефектът на инхибиторите на DPP-4 върху нивата на HbA 1c в кръвта като монотерапия или в комбинация с други перорални хипогликемични средства е тестван в няколко проучвания с продължителност 12-52 седмици. Резултатите от тези важни проучвания са разгледани от Davidson JA: Напредък при диабет: GLP-1 рецепторни агонисти и DPP-4 инхибитори. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) и ще бъдат обобщени тук.
Лечението със ситаглиптин показва средно намаление на HbA 1c с 0,65% след 12 седмици на лечение, 0,84% след 18 седмици на лечение, 0,85% след 24 седмици на лечение, 1,0% след 30 седмици на лечение и 0,67 % след 52 седмици лечение.
Лечението със саксаглиптин показва средно намаление на HbA 1c 0.43-1.17%.
Лечението с вилдаглиптин показва средно намаление на нивото на HbA 1c с 1,4% след 24 седмици като монотерапия в подгрупа пациенти без предварително перорално лечение и след кратък период от време от диагностицирането на захарен диабет.
- Мета-анализът, който включва информация за лечението на захарен диабет тип 2 със ситаглиптин и вилдаглиптин за повече от 12 седмици, в сравнение с плацебо и други перорални антидиабетни лекарства (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) систематичен преглед и мета-анализ JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) показват намаление на HbA 1c от 0.74%. Резултатите от понижаващите захарта свойства на инхибиторите на DPP-4 са само малко по-малко ефективни от сулфонилуреите и толкова ефективни, колкото метформин и тиазолидиндиони за намаляване на нивата на кръвната захар.
- В проучвания с комбинирана терапия с инхибитори на DPP-4 и метформин в една таблетка, резултатите са били дори по-добри поради две възможни причини: Първо, метформин има ефект върху повишаване на регулирането на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), и следователно Лекарството повишава инкретиновия ефект на инхибиторите на DPP-4. Второто възможно обяснение за подобрените резултати при използване на комбинираното лекарство е да се подобри съответствието на пациента с режима на лечение (като се използва едно перорално лекарство вместо две).
- Към днешна дата няма публикации за дългосрочна комбинирана терапия с тези лекарства и инсулинови инжекции.
DPP-4 инхибитори и телесно тегло на пациента
Проучванията върху ефекта на инхибиторите на DPP-4 върху телесното тегло на пациента показват различни резултати. Смята се, че лекарствата от тази група имат неутрален ефект върху телесното тегло. Проучванията за лечение на ситаглиптин показват вариабилност между 1,5 kg загуба на тегло в 52-седмична терапия и до 1,8 kg повишаване на теглото по време на 24-седмична терапия. Проучванията върху лечението с вилдаглиптин показват променливост между 1,8 kg загуба на тегло и 1,3 kg повишаване на теглото през 24 седмици от лечението. Подобни проучвания върху саксаглиптин показват променливост между 1,8 kg загуба на тегло и 0,7 kg наддаване на тегло по време на 24-седмична терапия. В мета-анализ на 13 проучвания, свързани с лечението на трите инхибитори на DPP-4, ефектът от тази група лекарства по отношение на телесното тегло е неутрален.
Безопасност при използване на инхибитори на DPP-4
Странични ефекти при ситаглиптин
В контролирани клинични проучвания с монотерапия и комбинирана терапия със ситаглиптин, общата честота на нежеланите реакции при пациенти, лекувани със ситаглиптин, е подобна на тази в групата на плацебо. Прекъсването на лечението поради нежелани реакции е също подобно на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища и главоболие.
По време на постмаркетинговото проследяване, остър панкреатит е диагностициран при 88 пациенти, приемащи ситаглиптин или метформин + ситаглиптин от октомври 2006 г. до февруари 2009 г. t При 19 от 88 души (21%) са наблюдавани случаи на панкреатит в продължение на 30 дни от времето на лечение със ситаглиптин или метформин + ситаглиптин. Хоспитализацията изисква 58 (66%) пациенти. След прекратяване на ситаглиптин, 47 от 88 случая (53%) от панкреатита са излекувани. Причинно-следствените връзки между ситаглиптин и панкреатит не са установени. Самият диабет е рисков фактор за панкреатит. Други рискови фактори като хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и затлъстяване присъстват в 51% от случаите.
По време на постмаркетинговите наблюдения са докладвани сериозни алергични реакции, включително анафилактоидни реакции, ангиоедем и дерматологични реакции (напр. Синдром на Stevens-Johnson). Тези реакции, като правило, настъпват 3 месеца след началото на лечението със ситаглиптин, а някои от тях са отбелязани още след първата доза.
Странични ефекти при ситаглиптин
Сред участниците в клиничните проучвания, които са приемали 2,5 или 5 mg саксаглиптин дневно, едно лекарство или в комбинация с метформин, тиазолидиндион или глибенкламид, 1,5% отбелязват свръхчувствителност, уртикария и подуване на лицето (ангиоедем), в сравнение с 0%. 4% в групата на плацебо. Саксаглиптин може да причини лимфопения. В сравнение с тези, които са получавали плацебо, средното намаление на абсолютния брой на лимфоцитите е 100 клетки / µl сред тези, които приемат 5 mg саксаглиптин дневно. Броят на лимфоцитите <750 клетки / ul се наблюдава при 0.5% от пациентите, които получават 2.4 mg саксаглиптин; при 1,5% от пациентите, получавали 5 mg саксаглиптин и 0,4% от пациентите, получаващи плацебо.
Странични ефекти от лечението с Вилдаглиптин
Основните нежелани реакции при хора, употребяващи вилдаглиптин: хипогликемия, кашлица и периферни отоци. При обобщен анализ на повече от 8000 пациенти, чернодробните ензими (аспартатаминотрансфераза и аланин аминотрансфераза) са повече от три пъти по-високи от горната граница на нормата при пациенти, които приемат 100 mg вилдаглиптин веднъж дневно (0,86%) в сравнение с пациентите, приемали 50 mg вилдаглиптин 1 път t дневно (0,21%) или 50 mg вилдаглиптин 2 пъти дневно (0,34%). Честотата на плацебо при този анализ е 0,4%.
Сърдечносъдовите ефекти включват хипертония (1,1–5,7%) и периферни отоци (3,8–5,9%). Наблюдавани са също главоболие и замаяност (1,9-12,9%). Съобщава се за назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища, подобни на ситаглиптин.
При мета-анализ на клинични проучвания по отношение на лечението със ситаглиптин и вилдаглиптин не е наблюдавано увеличение на честотата на хипогликемия в сравнение с контролната група. Наблюдавана е повишена честота на хипогликемия в групата на лечение със сулфонилурея. Що се отнася до появата на други сериозни странични ефекти, тези проучвания не показват повишена честота в групата на лечение с инхибитор на DPP-4 в сравнение с контролната група. В групата пациенти, лекувани с GLP 1 аналози, има леко повишена честота на хипогликемия в сравнение с контролната група. Повишен риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения не е намерен в нито едно от трите лекарства на инхибитори на DPP-4.
Инхибитори на DPP-4 и сърце
През последните години бяха публикувани няколко проучвания за защитния ефект на сърдечните инкретини (главно аналози на GLP-1), както и на полезните ефекти на инхибиторите на DPP-4. В проучвания, проведени върху мишки, които нямат DPP-4 рецептори, приемали ситаглиптин, изследователите диагностицираха остър миокарден инфаркт. В тези мишки е показана повишена регулация на кардиопротективните гени и техните протеинови продукти. В друго проучване при мишки е доказано, че лечението със ситаглиптин може да намали зоната на инфаркт; Защитният ефект на ситаглиптин зависи от протеин киназата.
При диабетици, които също страдат от коронарна болест на сърцето, е доказано, че лечението със ситаглиптин подобрява сърдечната функция и коронарната артериална перфузия. Frederich et al., Публикуват ретроспективно проучване за ефекта от лечението със саксаглиптин върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. В това проучване не е отбелязан повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.
По отношение на рисковите фактори за коронарна болест на сърцето, инхибиторите на DPP-4 могат да допринесат за намаляване на кръвното налягане. Mistry et al., Показва, че ситаглиптин предизвиква малко, но статистически значимо намаление от 2–3 mm Hg. систоличен и 1,6-1,8 mm Hg диастолното кръвно налягане е остро (1 ден) и в стационарно състояние (ден 5) при пациенти без диабет с лека до умерена хипертония.
Установено е също, че инхибиторите на DPP-4 засягат нивата на постпрандиалните липиди. Matikainen et al., Показват, че лечението с вилдаглиптин в продължение на 4 седмици подобрява постпрандиалния плазмен триглицериди и аполипопротеин В-48, съдържащ богат на липопротеини метаболизъм на частици след поглъщане на храни с високо съдържание на мазнини при пациенти с диабет тип 2.
Boschmann et al., Предполага се, че инхибирането на DPP-4 повишава постпрандиалната мобилизация на липидите и окисляването, когато симпатичната система е активирана, а не поради пряк ефект върху метаболитния статус. Други учени оценяват постпрандиалния липиден синтез и секреция при животни. Те откриха, че инхибирането на DPP-4, или фармакологичното повишаване на сигнализирането на GLP-1 рецептора (GLP-1R), намалява чревната секреция на триглицериди, холестерол и аполипопротеин В-48. В допълнение, ендогенното сигнализиране на GLP-1R е от съществено значение за контролиране на биосинтезата и секрецията на чревните липопротеини.
Тези проучвания и други подобни изследвания, проведени от лекари, дават надежда, че инхибиторите на DPP-4, като група лекарства, ще имат благоприятен ефект не само върху нивото на глюкозата в кръвта, но и върху функционирането на сърцето и коронарните артерии.
Сравнение на аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4
В проучване, сравняващо краткосрочното 2-седмично лечение с екзенатид спрямо ситаглиптин, резултатите са по-добри след лечение с екзенатид. Те са измерени по няколко параметъра: намаляване на постпрандиалната глюкоза, повишаване на нивата на инсулин, намаляване на глюкагоновите нива и намаляване на приема на калории. Pratley et al., Публикуват първото дългосрочно проспективно проучване: сравнение на лечение с лираглутид спрямо ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2, които са използвали 1500 mg / ден метформин, измервайки HbA ниво 1c (7.5-10%). Резултатите от това проучване показват 1,5% намаление на HbA, когато пациентите получават дневно 1,8 mg лираглутид, 1,23% при ежедневно лечение с 1,2 mg лираглутид, 0,9% при ежедневно лечение със 100 mg ситаглиптин. Наблюдавано е намаление на телесното тегло от 3,38 kg при пациенти, които са получавали 1,8 mg лираглутид, намаление на теглото с 2,86 kg е наблюдавано при пациенти, получаващи 1,2 mg лираглутид, при пациенти, които са получавали 100 mg ситаглиптин, е наблюдавано намаление с 0,96 kg тегло. Освен това, при пациенти, лекувани с лираглутид, е имало намаляване на обиколката на талията, но не и значително намаляване на съотношението на талията към бедрата. Три групи на лечение показват понижение на систоличното и диастоличното кръвно налягане, но само в групата на лечение с Лираглутид се наблюдава повишаване на сърдечната честота. В групата, лекувана с лираглутид, се наблюдава повишаване на честотата на незначителни странични ефекти като гадене и повръщане (21-27%) в сравнение с групата на лечение със ситаглиптин (5%). Намалението на хипогликемията е сходно (5%) във всички третирани групи.
Лечението на диабетици с лекарства от семейството на инкретин е едно от основните и централни терапевтични средства, достъпни за клинициста днес. Това лечение е също толкова ефективно, колкото с други известни перорални антидиабетни лекарства и по-безопасни от сулфонилуреите (в сравнение с честотата на хипогликемични събития). Инхибиторите на DPP-4 могат да бъдат използвани като монотерапия, както и комбинирана терапия с метформин. Когато се преценява кой медикамент да избира между аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4, лекарят трябва да вземе предвид параметрите като възраст на пациента, време от първоначалната диагноза на диабета, телесно тегло, съответствие и наличност на средства.
Препоръчително е да се използват инхибитори на DPP-4 в напреднала възраст поради техния ограничен ефект върху понижаване на кръвната захар и неутрален ефект върху приема на калории и, следователно, по-малко отрицателен ефект върху мускулите и общото телесно тегло на протеините. При млади пациенти, диагностицирани с диабет тип 2, абдоминално затлъстяване и метаболитни нарушения, трябва да се обмисли възможността за лечение на аналози на GLP-1, които имат благоприятен ефект върху загубата на тегло и подобряването на метаболитния профил. В допълнение, инхибиторите на DPP-4 (в ниски дози) са безопасни за лечение на пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, докато аналозите на GLP-1 са противопоказани за тези пациенти.
Ongliza ™ (саксаглиптин) - инхибитор на дипептидил пептидаза-4: „инкретинов ефект“ и клинична употреба
През последните десетилетия е постигнат значителен напредък в изучаването на патогенезата на захарния диабет (DM) и са открити много фини патофизиологични механизми, които са в основата на развитието на това заболяване. Днес е общоприето, че диабет тип 2 е причинен, от една страна, от намаляване на чувствителността към инсулин в периферната тъкан (инсулинова резистентност), а от друга, чрез намаляване на секрецията на инсулин. Съответно, повечето съществуващи перорални антидиабетни средства засягат една от тези патогенетични връзки: или, подобно на инсулиновите сенсибилизатори, те повишават чувствителността на тъканите към ендогенния инсулин или, подобно на сулфонилурейните производни, стимулират секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса. Някои лекарства имат различен механизъм на действие - намаляват абсорбцията на глюкоза в тънките черва.
Поради факта, че в съвременното общество броят на хората, страдащи от диабет тип 2, за съжаление непрекъснато се увеличава, проблемът с повишаването на ефективността на лечението на това заболяване и неговите усложнения става все по-важен. Голям интерес представлява разработването на антидиабетни лекарства, основани на изцяло нови принципи на действие. Най-важното изискване за такива лекарства, заедно с високата терапевтична ефикасност, е подобрен профил на безопасност, както и способността да се оказва благоприятен ефект върху съпътстващите фактори, допринасящи за по-нататъшното прогресиране на захарния диабет и развитието на неговите усложнения.
Новият клас перорални антидиабетни лекарства, така наречените инхибитори на дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4), чието създаване е сближено учени и клиницисти с възможността за възстановяване на нарушената функция на панкреатичните островни клетки, е един такъв инструмент. Механизмът на действие на тези лекарства е свързан с инхибирането на ензима DPP-4, който разгражда инкретините - естествени фактори, които допринасят за секрецията на инсулин в отговор на приема на храна и регулират нивото на гликемията както на празен стомах, така и постпрандиално. От гледна точка на намаляване на образуването на инсулин при диабет тип 2 в комбинация с резистентността на периферните тъкани към неговото действие, удължаването на активността на инкретините с инхибитори на DPP-4 осигурява производството на инсулин само в отговор на приема на храна и едновременното потискане на секрецията на хормона "континсулин" - глюкагон, Този ефект на инхибиторите на DPP-4 може да помогне за коригиране на разстройството на инсулиновата секреция, характерно за диабет тип 2 в отговор на приема на храна, т.е. по-физиологичен профил на инсулиновата секреция при пациенти. Инхибиторите на DPP-4, използвани като монотерапия или в комбинация с други хипогликемични средства, подобряват характеристиките на въглехидратния метаболизъм, но това се случва без увеличаване на телесното тегло на пациента (както в комбинация със сулфонилуреи или глитазони) и без повишаване на риска от хипогликемия (както при комбинации със сулфонилуреи).
1. Какво представляват инкретините и “инкретинният ефект”?
Инкретини са пептиди, които стимулират глюкозо-зависимата инсулинова секреция и напоследък привличат значителен интерес поради тяхното антидиабетно действие. В допълнение към стимулирането на секрецията на инсулин, те засилват всички етапи на биосинтезата на инсулина и са свързани с подобряване на функцията на В-клетките. Предклиничните проучвания показват, че те защитават В-клетката, повишавайки диференциацията и пролиферацията и намалявайки апоптозата; при животински модели е установена връзка с увеличаване на масата на В-клетките [18].
Най-активните от инкретини са глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP). GLP-1 е ендокринен хормон, който, освен че стимулира секрецията на инсулин, намалява секрецията на глюкагон, като по този начин инхибира образуването на ендогенна глюкоза, намалявайки флуктуациите в нивата на кръвната захар след хранене. В допълнение, под влияние на GLP-1 намалява апетита, което води до по-малко прием на храна и загуба на тегло; ускорение на химуса по стомашно-чревния тракт, може да се наблюдава и положителен ефект върху сърдечно-съдовата система [1, 31]. Въпреки че ефектът върху В-клетката е общ за двата инкретина, ISU не инхибира секрецията на глюкагон и не повлиява изпразването на стомаха и приема на храна [18]. Въпреки това, ISU може да играе роля в регулирането на липидния метаболизъм [8].
Проучването на инкретините започва през миналия век. През 1902 г. Бейлис и Старлинг описват фактор, който се произвежда в тънките черва и стимулира секрецията на панкреаса; терминът "инкретин" се появява за първи път през 1932 г. ISU - първият човешки инкретин - е изолиран през 1973 г.; през 1987 г. открива човешкия GLP-1.
През 1964 г. "инкретинният ефект" е описан за първи път в експеримент, когато отговорът от секрецията на инсулин е по-изразен, когато се прилага перорално глюкоза, отколкото когато се прилага интравенозно [15, 35]. "Инкретин ефектът" води до повишена глюкозо-зависима инсулинова секреция от панкреатични В-клетки. Според М. Nauck et al., Приблизително 60% от секретирания инсулин в отговор на хранене е следствие от този ефект [30, 32]. През 1986 г. е установено намаление на ефекта на инкретин при тип 2 DM [31].
GLP-1 съществува като две биологично активни пептидни форми, получени от предшестващия пептид проглукугон (препроглюкагон). Изоформа, съдържаща 30 аминокиселинни остатъци, GLP-1 (7-36) -амид, съставлява около 80% от GLP-1, намерена в кръвния поток [7, 12], като основна активна пептидна форма на този инкретин.
През 1995 г. беше показано, че при физиологични условия циркулиращите GLP-1 и HIP се разцепват от ензима DPP-4. Този ензим премахва два аминокиселинни остатъка от N-терминалния край на непокътнати биологично активни форми на инкретини, което води до образуване на съкратени хормонални фрагменти, почти напълно лишени от хормонална активност. Тези данни са в основата на идеята, че създаването на инхибитори на ензима DPP-4 може да бъде ефективно средство за физиологичен гликемичен контрол чрез поддържане на ефектите на глюкагон-подобни пептиди.
Семейството DPP-4 е подсемейство от полиолови олигопептидази, които включват 4 ензима: DPP-4, протеин за активиране на фибробласти, DPP-8, DPP-9 и два протеини без ензимна активност: DPP-4-подобен протеин-6 и DPP-10. DPP-4 е най-широко разпространеният ензим от тази група, представен както като пептидаза, свързана върху клетъчната повърхностна мембрана, така и в разтворима форма, циркулираща в кръвната плазма. При хора, DPP-4 се експресира в епителни клетки, ендотелиални капиляри и в лимфоцити. Това включва експресия в стомашно-чревния тракт, жлъчните пътища, екзокринните клетки на панкреаса, бъбреците, тимуса, лимфните пътища, пикочния мехур, паротидните и млечните жлези, черния дроб, далака, белите дробове, мозъка. DPP-4 се състои от 766 аминокиселинни остатъка и от два домена: N-терминален домен на b-пропелер и С-терминален а- / Ь-хидролазен домен. DPP-4 е каталитично активен като димер и достъпът до активния център се постига чрез отваряне на пролука между В-витлото и хидролазния домен. Субстратите DPP-4 са различни невропептиди, хормони и хемокини. GLP-1 и HIP - ендогенни физиологични субстрати DPP-4, чиято концентрация в циркулация in vivo е пряко свързана с активността на DPP-4 [26].
Физиологичните ефекти на инкретините се осъществяват чрез свързване към специфични рецептори, които се намират в много органи, включително панкреаса и мозъка [11]. В кръвния поток, полуживотът на GLP-1 варира от 60 до 90 секунди поради бързото му разрушаване от ензима DPP-4 с образуването на метаболити, които могат да действат като антагонисти на GLP-1 рецепторите [28].
Инкретини се освобождават в кръвния поток от чревните клетки през деня, като нивата им се повишават в отговор на приема на храна. HIP се секретира от К-клетките на червата, а GLP-1 - с L-клетки и след поглъщане на HIP циркулира в кръвта в концентрации 10 пъти по-високи от концентрацията на GLP-1. И двата инкретина имат сходни инсулинотропни ефекти при концентрации на глюкоза до 108 mg / dL (6,0 mmol / L), но с ниво на глюкоза над 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP има малък ефект върху инсулиновата секреция [22]., За разлика от GLP-1, GUI не потиска секрецията на глюкагон. Тъй като степента на влияние на GLP-1 върху секрецията на инсулин зависи от концентрацията на глюкоза в плазмата, тъй като нивото на гликемия се доближава до нормални стойности, стимулирането на GLP-1 инсулинова секреция намалява.
Инсулинотропно действие на GPP-1
Функционалната връзка в хормоналната регулация „черва - панкреас” се нарича ентеро-инсулна ос. В нормални условия и при такива патофизиологични състояния като затлъстяване и диабет тип 2 са проведени обширни експериментални проучвания на ентероизоларната ос, при което е доказано, че инкретините предизвикват повишаване на секрецията на инсулин както при нормални нива на глюкоза, така и по-специално при хипергликемия.
Инсулинотропните ефекти на GLP-1 са изследвани подробно в проучвания при животни. Така, при мишки с нарушен глюкозен толеранс, GLP-1 увеличава способността на В-клетките да реагират на хипергликемия [16]. По подобен начин, когато GLP-1 се обработва в панкреатични изолирани В-клетки от плъх, клетките стават чувствителни към глюкоза и реагират на инсулинова секреция [23]. Инфузията на GLP-1 антагонисти към бабуини и гризачи доведе до повишаване на плазмената глюкозна концентрация на празен стомах и намаляване на концентрацията на инсулин след перорално приложение на глюкоза [4]. Последното наблюдение предполага, че резултатът от нарушение на действието на GLP-1 е намаляване на секрецията на инсулин и увеличаване на гликемията. Освен това, в допълнение към стимулиращия ефект върху инсулиновата секреция, GLP-1 също стимулира инсулиновата биосинтеза чрез инвитро-клетъчни линии на островни островчета [4, 13].
Регулиране на нивата на гладуване и глюкоза след хранене
Гликемията се определя от скоростта на приемане и скоростта на елиминиране на глюкозата от кръвния поток. По принцип, концентрацията на глюкоза на гладно се поддържа в нормалните граници (70-100 mg / dl, 3.8–5.6 mmol / l) чрез поддържане на баланс между скоростта на производство на глюкоза от черния дроб и степента на усвояване на глюкоза от периферните тъкани.
В отговор на понижаване на плазмената глюкозна концентрация, която се наблюдава по време на гладуване, глюкагонът се синтезира от панкреатични a-клетки. Това помага да се увеличи притока на глюкоза в кръвта (глюкозата се образува в черния дроб чрез глюконеогенеза и гликогенолиза), което поддържа концентрацията на глюкоза в кръвната плазма в тесен физиологичен диапазон.
GLP-1 секрецията започва след хранене в отговор на неврохуморалните сигнали и наличието на храна в червата. Храненето увеличава концентрацията на глюкоза в кръвта, която заедно със секрецията на GLP-1 и HIP стимулира В-клетките, които са отговорни за едновременното отделяне на два пептидни хормона, които регулират глюкозата, инсулина и амилина. GLP-1 причинява глюкозо-зависима инсулинова секреция. Инсулинът регулира нивата на глюкозата след хранене чрез стимулиране на поглъщането на глюкоза от чувствителни на инсулин тъкани (черния дроб, мускулите, мастната тъкан) и по този начин осигурява елиминирането на глюкозата. В допълнение, секрецията на инсулин потиска секрецията на глюкагон, което води до намаляване на съотношението инсулин / глюкагон и понижаване на производството на глюкоза от черния дроб.
По този начин GLP-1 допринася за поддържане на глюкозната хомеостаза и действа като регулатор на приема на храна и поддържане на В-клетки в здраво състояние. Инсулинотропният ефект на GLP-1 отслабва, тъй като нивото на глюкозата намалява и се приближава до нормалните стойности, като по този начин намалява вероятността от хипогликемия [17].
Потискане на секрецията на глюкагон
GLP-1 потиска секрецията на глюкагон от панкреатични a-клетки, в зависимост от нивото на глюкоза. Този ефект на GLP, чрез потискане на секрецията на глюкагон, води до намаляване на производството на глюкоза от черния дроб. След поглъщане, секрецията на GLP-1 увеличава инсулиновата секреция и потиска глюкагоновата секреция от панкреаса, като по този начин ефективно повишава потискането на глюкагоновата секреция чрез инсулин. Най-общо, комбинацията от ефектите на GLP-1, заедно с стимулираната с хранителни вещества инсулинова секреция, регулира нивата на плазмената глюкоза след хранене. Концентрацията на плазмената глюкоза на гладно се определя от баланса между приема на глюкоза, индуциран от глюкагон, и неговото елиминиране, стимулирано от инсулин. Връзката между глюкагон и секрецията на инсулин има значителен принос за поддържането на глюкозната хомеостаза в организма.
Регулиране на изпразването на стомаха
Една от важните функции на GLP-1 е ефектът върху скоростта на изпразване на стомаха, което от своя страна засяга колебанията в нивото на постпрандиалната глюкоза [41]. Предполага се, че регулирането на изпразването на стомаха под действието на GLP-1 се извършва чрез свързване на GLP-1 към GLP-1 рецептори в мозъка, което води до парасимпатична стимулация от клоните на блуждаещия нерв (n.vagus) и регулиране на процеса на изпразване на стомаха.
В допълнение, GLP-1 намалява количеството на солната киселина в стомаха, като по този начин осигурява неговото адекватно количество в отговор на приема на твърди хранителни компоненти. Така GLP-1 допринася за регулирането на смилането на съдържанието на стомаха и намалява обема на вътрешния лумен на стомаха [39]. Общият резултат от това е да се ограничат флуктуациите на глюкозата след хранене, като се контролира скоростта, с която хранителните вещества влизат в тънките черва.
Намален прием на храна и телесно тегло
GLP-1 играе определена роля в централното регулиране на приема на храна.
Използвайки различни животински модели, беше показано, че GLP-1 рецепторите, открити в различни части на централната нервна система, включително хипоталамуса и областния пострема, са включени в процеса на контролиране на приема на храна.
Важно е да се подчертае, че за ядрата на хипоталамуса и зоната пострема няма кръвно-мозъчна бариера, която позволява на GLP-1 да достигне тези области от кръвоносния слой. Проучванията показват, че въвеждането на GLP-1 директно в вентрикулите на мозъка на гризачи води до зависимо от дозата намаляване на приема на храна. Интравентрикуларното приложение на GLP-1 антагонисти, напротив, увеличава приема на храна, което води до увеличаване на телесното тегло [40].
Пролиферация и неогенеза на панкреатични В-клетки
Интересен факт е, че GLP-1 участва в поддържането на В-клетките на панкреаса в здраво състояние. Така, администрирането на GLP-1 на здрави плъхове и мишки, както и на стари плъхове, толерантни на глюкоза, води до повишена пролиферация и увеличаване на броя на В-клетките в панкреаса [33]. В животински модели, както in vivo, така и in vitro, е показано, че в допълнение към стимулиране на В-клетъчната пролиферация при животни, GLP-1 насърчава образуването на функционално активни В-клетки от недиференцирани панкреасни прогениторни клетки [19].
Механизмът на действие на HIP върху В-клетките на панкреаса е изследван в различни модели (в изолирани b-клетки, в перфузираната панкреас, при непокътнати лабораторни животни). Провеждат се допълнителни изследвания с използване на клонирани рецептори за идентифициране на активното място на HIP молекулата и механизмите на клетъчно активиране при нормални и патологични състояния. По този начин е идентифициран друг механизъм, чрез който HIP може да участва в регулирането на диференциацията и митогенезата на островните клетки. Наред с добре известния факт на нарушаване на секрецията на инсулин при затлъстяване и диабет тип 2, също се установява намаляване на експресията на HIP рецептори в В-клетките на панкреаса и съответно потискане на инкретиновия сигнал. Този факт обяснява намаляването на чувствителността към инкретин при диабет тип 2 [32].
По този начин, наличните данни за основните свойства на хормоналните инкретини GLP-1 и HIP показват важната роля на тези хормони, секретирани от чревни клетки в отговор на приема на храна. Тяхното въздействие се извършва отчасти, като се влияе върху съотношението на два ключови хормона, произвеждани от панкреатични островни клетки, инсулин и глюкагон, както и чрез регулиране на приема на храна, насърчаване на химуса, пролифериращи и диференциращи се В-клетки. Тези кумулативни ефекти, насочени към поддържане на баланс между процесите на образуване и консумация на глюкоза от клетките, играят решаваща роля в регулирането на глюкозната хомеостаза в организма.
2. Лекарствени продукти, които повишават ефектите на инкретина и тяхната употреба при захарен диабет тип 2
Механизми на действие на инхибитори на DPP-4
При диабет тип 2 действието на инкретина е нарушено, но екзогенно приложен GLP-1 може да нормализира концентрациите както на празен стомах, така и след хранене [1-3, 32]. Беше показано, че GLP-1, с дълготрайно подкожно приложение на пациенти с диабет тип 2 (за 6 седмици), подобрена функция на В-клетките, намалена глюкоза и гликозилиран хемоглобин (HbA1c), повишена периферна инсулинова чувствителност; освен това е регистрирано намаляване на телесното тегло [41].
Обаче периодът на циркулация на ендогенен или екзогенен GLP-1 в кръвта, както вече беше отбелязано, е изключително кратък поради бързата инактивация на инкретините под действието на ензима дипептидил пептидаза-4, който е отговорен за първоначалното бързо разграждане на GLP-1 и ISU [1, 3].
За да се гарантира практическото използване на нативния GLP-1 като ново средство при лечението на диабет тип 2, е препоръчително да се предотврати бързото разграждане на GLP-1, използвайки инхибитори на DPP-4. Реалността на този подход беше доказана по време на предклинични проучвания на инхибитори на DPP-4, използвайки модели на инсулинова резистентност, диабет тип 2, нарушена глюкозна толерантност при животни, в която беше показано, че повишаването на концентрацията на интактен интакт на интакт [3] ( Фиг. 1).
Използването на инхибитори на DPP-4, на фона на което се постига повишаване на съдържанието на GLP-1, е истински физиологичен начин за възстановяване на нарушената глюкозо-зависима инсулинова секреция и коригиране на повишени нива на глюкагон - ключови нарушения, които са характерни за захарен диабет.
В допълнение, инхибиторите на DPP-4 проявяват антитуморна активност в експеримента, като действат чрез стимулиране на производството на цитокини и хемокини на транскрипционно ниво. В същото време в рамките на неоплазмите и лимфните възли в регионалната изходяща система се развиват адаптивни и генетично предопределени варианти на имунния отговор, които предизвикват силен антинеопластичен ефект върху редица туморни модели при мишки [8, 11].
Инкретинови миметици
Според механизма на действие инхибиторите на DPP-4 имат много общо с друг нов клас антидиабетни лекарства - така наречените инкретинови миметици. Тези лекарства също имитират естествените физиологични механизми за осигуряване на адекватен гликемичен контрол. Първото лекарство в тази група е бакетът с наркотици (Byetta). Активната съставка на това лекарство е екзенатид (синтетичен ексендин-4). Byetta е одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през април 2005 г.
Екзенатид е синтетичен аналог на протеин, намерен в слюнката на гигантския гущер Гила Чудовище в югозападните щати. Това вещество помага на влечугите, които се хранят много рядко, но изобилно, за да се избегнат внезапни понижения на концентрацията на кръвната захар и да се поддържа относително стабилно ниво.
Както показват резултатите от няколко клинични проучвания, парентералното приложение на екзенатид осигурява надежден гликемичен контрол (намаляване на глюкозата в кръвта както на празен стомах, така и след хранене), дори при пациенти с диабет тип 2, които имат други съществуващи перорални антидиабетни средства. ефективни, дори при максимални терапевтични дози. В допълнение, на фона на употребата на лекарството, се отбелязва друг благоприятен терапевтичен ефект - зависима от дозата загуба на тегло [10, 20, 25, 36]. Има и причина да се смята, че екзенатидът е пряк стимулатор на неогенезата на В-клетките на панкреаса [18].
Разработват се и се тестват синтетични инжекционни аналози на GLP-1, които поради някои разлики в тяхната структура от естествения GLP-1 имат по-дълъг полуживот [10].
Когато се създават инхибитори на DPP-4, е използван друг начин: чрез действие върху ензима, разграждащ GLP-1, тези лекарства повишават ендогенните нива на GLP-1 хормона, без да прибягват до екзогенно прилагане на синтетичен инкретин. Освен това, за разлика от екзенатид, който се прилага парентерално, се създават инхибитори на DPP-4 под формата на твърди орални дозирани форми.
Ongliza (Saksagliptin) - ново лекарство от групата на DPP-4 инхибитори
Понастоящем са одобрени няколко лекарства от групата на DPP-4 инхибитори за лечение на диабет тип 2. Sitcliptin на Merck е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата през октомври 2006 г. и Европейската агенция по лекарствата през март 2007 г., а вилдаглиптин от Novartis е одобрен от Европейската агенция по лекарствата през юли 2007 г. Значителен брой други компании, включително ROSH и NovoNordisk, провеждат предклинични и клинични проучвания на потенциални инхибитори на DPP-4. През 2009 г. лекарството Ongliz (саксаглиптин) навлезе на пазара.
Onglise (саксаглиптин) (BMS-477118; (S) -3-хидрокси-адамантилглицин-L-цис-4,5-метанопролин-трил) е нитрил-съдържащ инхибитор на DPP-4 (фиг. 2) с молекулна формула С18Н27НзОз и молекулно тегло 333.4, Той е мощен селективен, обратим конкурентен инхибитор на DPP-4 с константа на инхибиране K = 0.6-1.3 nmol / l, което отразява бавна свързваща способност. Според фармакокинетично изследване, инхибирането на DPP-4 от Ongliza (саксаглиптин) е двуетапен процес, включващ образуването на обратим ковалентен ензимно-инхибиторен комплекс и дисоциация на инхибитора, в резултат на което ензимът бавно балансира между активните и неактивните форми [8].
Ongliza (саксаглиптин) се абсорбира лесно след перорално приложение. Максималното ниво в кръвта на Onglise (саксаглиптин) и основният му метаболит се достига съответно след 2 и 4 часа. Едновременното приемане на лекарството има малък ефект върху фармакокинетичните параметри на Onglyz (саксаглиптин). Свързването на Onglise (саксаглиптин) и неговите метаболити към кръвните протеини практически не се наблюдава, поради което промяна в концентрацията на протеини в плазмата при определени условия (чернодробна или бъбречна недостатъчност) не влияе върху разпределението на Onglyz (саксаглиптин).
Въвеждане Onglazy (саксаглиптин) при пациенти с тип 2 DM причинява инхибиране на DPP-4 в рамките на 24 часа. След натоварване с глюкоза това води до увеличаване на нивото на активните циркулиращи инкретини (включително GLP-1 и HIP) с 2-3 пъти, в резултат на това се наблюдава повишаване на концентрациите на инсулин и С-пептид и намаляване на нивото на глюкагон.
Onglise (саксаглиптин) се метаболизира in vitro, за да се образува активният метаболит (BMS-510849), чиято активност е два пъти по-ниска от тази на родителската молекула. Тази биотрансформация настъпва с участието на цитохром P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) система в черния дроб. При чернодробна недостатъчност концентрацията на метаболита в кръвта намалява (с 7–33%). Както Ongliza (саксаглиптин), така и неговият първичен метаболит са силни инхибитори на активността на DPP-4 в кръвната плазма на мишки, плъхове, кучета, javanese макаци, резус маймуни и хора in vitro.
Ongliza (саксаглиптин) и неговият метаболит се екскретират от тялото чрез бъбреците и черния дроб. Средният бъбречен клирънс на Onglize (саксаглиптин) (около 230 ml / min) е по-висок от обичайното ниво на бъбречна филтрация (около 120 ml / min), което показва неговата активна екскреция с бъбреците. Около 22% от въведените маркирани С14Оглизи (саксаглиптин) са открити в изпражненията, частично екскретирани от жлъчката, и отчасти представляват неабсорбиран изходен продукт.
Резултатите от клинично проучване на саксаглиптин в комбинация с други антидиабетни средства.
Комбинираната схема за първично лечение на Ongliza (саксаглиптин) и метформин е проучена в проучване, продължило 24 седмици и включващо 1306 нелекувани преди това пациенти с лошо контролиран диабет тип 2 (изходен HbA1c = 9,5%) [24 ]. Пациентите са рандомизирани за монотерапия с метформин или Ongliza (саксаглиптин) (10 mg) или комбинирана терапия с Ongliza (саксаглиптин) (5 или 10 mg) и метформин (започвайки от 500 mg дневно с увеличение до 2000 mg дневно). Комбинираното лечение се оказа по-ефективно от двата вида монотерапия: и двете дози Onglyz (саксаглиптин) в комбинация с метформин понижават нивото на HbA1c с 2,5% от изходното ниво, докато монотерапията с Onglizoy (саксаглиптин) - само с 1,7%, и метформин - с 2.0%.
В рандомизирано, плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване, включващо 743 пациенти с диабет тип 2 с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c = 8%), които са получавали монотерапия с метформин (повече от 1500 mg / ден), добавянето на Onglise (саксаглиптин) като допълнително лечение (курс) 24 седмици в доза 2,5; 5 или 10 mg / ден) намаляват нивото на HbA1c с 0,7%; 0.8% и 0.7%, съответно.
На фиг. 3 ясно показва резултатите от това проучване, които показват допълнителни положителни ефекти, когато Onglizy (саксаглиптин) се добавя към лечението с метформин: намаляване на глюкозата на гладно (с 1,33 mmol / l в сравнение с плацебо) и постпрандиално, което води до значително намаляване на HbA1c; постпрандиални флуктуации на глюкозата са много по-рядко срещани. Не са установени статистически значими промени в телесното тегло на пациентите след курса на Angliza (саксаглиптин), както и увеличаване на проявите на хипогликемия в сравнение с групата на плацебо [9].
В друго 24-седмично проучване, което включва 768 пациенти с диабет тип 2 с недостатъчен контрол, като се използват субмаксимални дози глибенкламид (HbA1c = 8,4%), след прием на глибенкламид в продължение на 4 седмици при доза 7,5 mg в една група пациенти t допълнително се предписва Ongliz (саксаглиптин) (2,5 или 5,0 mg / ден), а в другата - дозата на глибенкламид се увеличава до максимум (15 mg / ден). Onglise (саксаглиптин) и в двете дози повишава ефективността на лечението в сравнение с повишената доза на глибенкламид: HbA1c намалява с 0,5-0,6% от първоначалното ниво, докато приблизително 22% от пациентите достигат целевото ниво на HbA1c (под 7%) в сравнение с групата на глибенкламид, в която HbA1c се повишава с 0.1%. Добавянето на Onglise (саксаглиптин), за разлика от увеличаване на дозата на глибенкламид, подобри гликемията на гладно и след хранене, както и повиши отговора на b-клетките към глюкоза [37].
52-седмично проучване [40], в което са участвали 858 възрастни пациенти с диабет тип 2, които са приемали повече от 1500 mg / ден метформин и които са имали ниво на HbA1c повече от 6,5-10%, показват, че добавянето на 5 mg към това лечение / ден Onglises (саксаглиптин) води до намаляване на HbA1c с 0,74%, което е сравнимо с намаление на HbA1c с 0,80% в групата, в която глипизид е добавен към монотерапията с метформин при средна дневна доза от 14,7 mg / ден. Междугруповата разлика е 0.06% (95% доверителен интервал от –0.05 до 0.16%). Допълнително лечение с Ongliza (саксаглиптин) е съпътствано от намаляване на телесното тегло в сравнение с глипизид (съответно –1,1 kg и + 1,1 kg;< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).
В проучването [20], Onglise (саксаглиптин) е добавен към лечението с тиазолидиндион (TZD) при 565 пациенти (изходен HbA1c = 8,3%) с недостатъчно контролирана хипергликемия с монотерапия със стабилни дози TZD (пиоглитазон 30 или 45 mg, росглитазон - 4 или 8 mg, за курс от повече от 12 седмици). Добавянето на 2,5 или 5,0 mg / ден Onglise (саксаглиптин) след 24 седмици доведе до по-изразено понижение на нивото на HbA1c (-0,7 или -0,9%) в сравнение с групата на плацебо (–0,3%). Целевото ниво на HbA1c е постигнато при 42% от пациентите, получаващи Onglise (саксаглиптин), и само при 26% в контролната група. Гликемията на празен стомах и постпрандиално (фиг. 4), както и индексът HOMA-2 (оценка на функцията на В-клетките) в групата Onglise (саксаглиптин), се подобрява, докато в групата за сравнение не се променя.
Наскоро бяха публикувани резултатите от първото паралелно проучване [41], в което се сравнява ефикасността на комбинация с метформин от два инхибитора на DPP-4: Onglise (саксаглиптин) и ситаглиптин при лечението на пациенти с диабет тип 2, при които метформин не осигурява адекватен гликемичен контрол. Пациенти с ниво на гликозилиран хемоглобин от 6,5-10% с постоянна доза метформин 1500—3000 mg / ден са разпределени на случаен принцип в групи, които получават 5 mg Onglys (саксаглиптин) (n = 403) или 100 mg ситаглиптин (n = 398) в допълнение към метформин. ) Веднъж на ден. След 18-седмично лечение разликата между началните и крайните нива на HbA1c при пациенти, които са получавали Ongliz (саксаглиптин) или ситаглиптин е била –0,52 и –0,62%, съответно (разлика между групите 0.09%; 95% доверителен интервал - от 0.01 до 0,20%), което се счита за съпоставимост на резултатите. Делът на пациентите, които са достигнали терапевтичен гликемичен отговор по време на лечението (ниво HbA1c ≤ 6,5%) е бил близък при две групи пациенти, достигайки 26,3% при лечение с Ongliza (саксаглиптин) и метформин и 29,1% със ситаглиптин и метформин t, И двата вида лечение се понасят добре от пациентите, честотата и тежестта на нежеланите ефекти са сравними в двете групи. Случаи на хипогликемия, предимно леки, са наблюдавани при около 3% от пациентите във всяка група. Намалението на телесното тегло и в двете групи е около 0.4 kg. В групите, лекувани с Ongliz (саксаглиптин) или ситаглиптин, няма разлики в честотата на проявите на най-честите явления като инфекции на пикочните пътища (5,7 и 5,3%), назофарингит (4,0 и 4,0%), диария. (2,5 и 2,5%). По този начин, проучването показва сравними резултати от ефективността на комбинираната употреба на Onglise (саксаглиптин) и ситаглиптин с метформин по отношение на подобрен гликемичен контрол, безопасност и поносимост на лечението. Трябва да се подчертае, че подобен терапевтичен ефект е постигнат с доза Ongliz (саксаглиптин) 5 mg и ситаглиптин 100 mg, което показва по-ниско натоварване на ензимните и транспортните системи на черния дроб и бъбреците при продължително приложение на Onglise (саксаглиптин) в сравнение със ситаглиптин. Трябва да се отбележи, че Ongliz (Saksagliptin) може да се предписва в постоянна доза от 5 mg дневно при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност.
Ongliza (саксаглиптин) е единственият инхибитор на DPP-4, който може да се предписва на пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност при доза от 2,5 mg дневно. Не се препоръчва да се използват други инхибитори на DPP-4, които понастоящем се използват в рутинната клинична практика.
Безопасност и преносимост на Onglyz (саксаглиптин)
Важно предимство на антидиабетните средства от групата на инхибиторите на DPP-4 е добър профил на безопасност. Според клинични проучвания, Ongliz (саксаглиптин) се понася добре от пациентите. Не са наблюдавани нежелани реакции след приема на лекарството, което се потвърждава от лабораторни изследвания след 2 седмици прием на Onglise (саксаглиптин) в доза до 40 mg; употребата на лекарството също не оказва влияние върху параметрите на QT интервала на електрокардиограмата [5].
Случаи на хипогликемия са редки. В проучвания, при които се използват различни дози от лекарството, няма видими дозозависими странични ефекти. Честотата и обхватът на нежеланите събития са подобни на тези в контролната група (плацебо). Най-честите са: главоболие, инфекции на горните дихателни пътища и пикочните органи, назофарингит. Няма ефект върху броя на лимфоцитите или по-специално на неутрофилите, което оказва отрицателно въздействие върху имунната система. В резултатите от други лабораторни изследвания, включително тест за чернодробна функция, не са открити аномалии [38].
Ongliza (саксаглиптин) също се понася добре като част от комбинираната терапия. Не са установени значими разлики в честотата и естеството на нежеланите събития при използване на Onglises (саксаглиптин) в комбинация с метформин, глибенкламид и TZD в сравнение с контролната група пациенти [21, 24, 37].
хипогликемия
При терапевтичните дози Onglise (саксаглиптин) до 10 mg в проведените проучвания не е наблюдавано увеличение на честотата на хипогликемия в сравнение с плацебо. При монотерапия симптомите на хипогликемия се появяват при 6,3% от пациентите, приемали Ongliz (саксаглиптин) в малки дози (2,5–40,0 mg), в сравнение с 1,5% от пациентите в групата на плацебо и 13,6% от тези, които приемат високи дози Onglise. (саксаглиптин) (100 mg) [38].
Когато се комбинира с Onglize (саксаглиптин) и глибенкламид, хипогликемия се наблюдава при 14% от пациентите, което е сравнимо с резултатите от групата с нагоре титриране на глибенкламид (10%) [37]. Ниска честота на хипогликемия е наблюдавана при комбинация от Onglise (саксаглиптин) с TZD (4,1 и 2,7% за дози съответно 2,5 и 5,0 mg) в сравнение с 3,8% при монотерапия с TZD и е потвърден само един случай на хипогликемия. в групата Onglizy (саксаглиптин) 2,5 mg [21].
Така, появата на нови антидиабетни лекарства, чието действие се основава на повишаване на ефекта на ендогенните инкретини, отваря нови перспективи при лечението на диабет тип 2. Въпреки факта, че 2-те класа на тези лекарства (DPP-1 инхибитори и GLP аналози) принадлежат към химически различни и структурно независими съединения, те имат подобен механизъм на действие, който се състои в регулиране на глюкозната хомеостаза чрез въздействие върху зависимия от глюкоза синтез на инсулин и глюкагон, ефектът върху консумацията храна и промотиране на химус, пролиферация и диференциация на В-клетките на панкреаса. Значително предимство на инхибиторите на DPP-4 е възможността за тяхното използване в таблетна форма, за разлика от инжекционните аналози на GLP. Също така е важно, че инхибиторите на DPP-4 не предизвикват значителни странични ефекти, не увеличават честотата на хипогликемия и не водят до увеличаване на телесното тегло. Инхибиторите на DPP-4 са ефективни както като монотерапия, така и в комбинация с метформин, производни на сулфонилурея, TZD. В повечето от проведените проучвания добавянето на инхибитора DPP-4 Anglizy (саксаглиптин) осигурява допълнително намаляване на нивото на гликозилирания хемоглобин, сравним с използването на допълнителни хипогликемични средства от други групи. Това е особено вярно в случаите, когато максималните възможни дози на глюкозо-понижаващите лекарства не осигуряват адекватен контрол на кръвната глюкоза при пациент. Провеждането на нови обширни изследвания на употребата на инхибитори на DPP-4 ще помогне на този клас лекарства да заеме стабилно място в стратегията за лечение на диабет тип 2.