Гени, свързани с развитието на диабет

  • Диагностика

Има алели от редица полиморфни гени, асоциирани с тип 1 захарен диабет и получени в клиничната практика на име предразполагащи гени или генетични маркери на диабет тип 1. Намерени са алели, свързани с нисък риск от развитие на диабет тип 1, наречени протекторни.

За сравнителните характеристики на “силата” на генетичните маркери се използва индексът на относителния риск - съотношението на риска от заболяване, развило се по улиците, положително за този маркер, до това на хората, които са отрицателни за него. Изследване, използващо 290 полиморфни микросателитни локуси, разположени на всички човешки хромозоми, разкри повече от 20 геномни области в различни хромозоми, които могат да бъдат свързани с развитието на захарен диабет тип 1. От тях най-голям принос имат гените от 2-ри клас на основния хистосъвместим комплекс - системата HLA. Инсулиновите гени, CTLA-4, PTPN-22 гените, които играят ключова роля в координирането на имунния отговор и т.н., имат най-голяма стойност сред останалите.


HLA локус (IDDM1)
Основният хистосъвместим комплекс е наречен така, защото гените на този регион определят скоростта, с която кожата или друг тъканен трансплантант се отхвърля. Гените на този регион кодират протеини на HLA системата, включени в осъществяването на имунния отговор. Установено е, че приблизително половината от генетичния риск е причинен от продуктите на HLA комплексни гени, разположени на късата ръка на хромозома 6. Тази оценка се основава на проучвания на показателите за риск от заболяване сред братята и сестрите, в зависимост от тяхната HLA идентичност, получени от материал на семейството: този риск е 1 % за напълно HLA-различни братя и сестри, 5% за полу идентични братя и сестри (с един общ и един различен хаплотип) и 16% за напълно HLA-идентични братя и сестри. Ако приемем, че приносът на генетичните фактори за риска от развитие на диабет тип 1 е приблизително 50%, пълният принос на полиморфните алели на HLA локуса може да бъде оценен на 25%. Тази важна роля на HLA като рисков фактор за диабет тип I прави HLA типизирането на най-информативния признак за разпознаване на хора с повишен риск от развитие на заболяването, например в проучвания на отделни популации като ученици в страни с висок риск от развитие на диабет тип 1 или здрави братя и сестри. пациенти с диабет тип 1.

Във Финландия, която е с най-високо, продължаващо увеличаваща се честота на диабет тип 1, HLA типизирането се извършва на всички новородени и във високорискови групи се наблюдават имунологични показатели.

В първоначалните проучвания, използващи HLA серотипизиране, HLA алели от клас I, като например А1 или В8, бяха предложени като маркери на повишен риск от развитие на диабет тип 1. Впоследствие, HLA клас II гени, които са в състояние на неравновесна връзка с споменатите алели от клас I, са идентифицирани като истински „виновници”, участващи в патогенезата на захарен диабет тип 1. Антигените от клас II обикновено присъстват на повърхността на някои клетки на имунната система и играят основна роля в регулирането на имунния отговор. В същото време първоначално се смята, че повишеният риск от развитие на заболяването е свързан с продуктите на HLA-DR гените. Освен това, използването на по-високотехнологични методи показа, че HLA-DQ гените, които са в неравновесна връзка с първите, имат по-силно влияние върху риска от развитие на диабет тип 1.

Накрая, сега е общоприето, че въпреки че полиморфизмът на HLA-DQ гените като цяло има доминиращ ефект върху риска от заболяване, HLA-DR гените или усилват този ефект, или понякога дори имат доминиращ ефект. Тези заключения са потвърдени от проучването на голям брой етнически групи.

В европейските популации два хаплотипа силно предразполагат към развитието на диабет тип 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 и DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Освен това, първата от тях е най-специфична за жителите на Северна Европа, а втората за населението, живеещо в южната част на континента. Относителният риск от развитие на захарен диабет тип 1 до 35-годишна възраст с два високорискови HLA-хаплотипа е 10-45 за бялата раса. Повече от 80% от пациентите са носители на един или два от тези хаплотипове. Техният ефект върху риска от диабет тип 1 е синергичен, с относителен риск от 15-25 за хора, които са носители на DR3 / 4.

Някои други хаплотипове имат по-слабо изразени оценки на относителния риск от развитие на диабет тип 1. Важно е, че HLA полиморфизмът може също да има изразено защитно действие. При хора, носители на хаплотип DRB1 * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, има 6-кратно намаляване на риска от развитие на диабет тип 1 в сравнение със средния риск от популация. Тази защита е доминираща, т.е. нейният ефект се проявява дори при наличието на DR3 или DR4 хаплотипове върху друга хромозома. Както и предразположението, защитата е свързана главно с полиморфизъм на HLA-DQ алели. Така, при пациенти с редки алели DRJ * 50J (по-малко от 1%), значителен брой може да има рекомбинантни хромозоми с DQ молекули, с изключение на DQ * 602, докато пациентите с обратни комбинации (DR15 + DQ * 602) не са описани,

HLA-DR молекулите могат да носят както повишена чувствителност, така и защита срещу диабет тип 1. Ефектите на DR са най-добре проучени в HLA-DRB1 * 04 подтипа, което повишава риска от DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Оказа се, че подтипове 02, 05 и (в по-малка степен) 01 имат предразполагащ ефект, а подтипове 03, 04 и 06 носят доминираща защита.

Структурните особености на молекулите клас II HLA, които разграничават молекули с висок и нисък риск, са били подложени на голям брой изследвания. От голямо значение е откритието, че предразположението на HLA-DQ В-веригата определя малки неутрални аминокиселинни остатъци на позиция 57, докато аспарагиновата киселина е включена в алелите, които определят резистентността. Например, в DQB1 * 03, подтипове 01 и 02 са равномерно разпределени сред хората с DR4 в общата популация, а при пациенти със захарен диабет тип 1 DR4 има почти изключително подтип 02. Тези наблюдения впоследствие са потвърдени в много етнически групи. Значимостта на тези данни се увеличава от факта, че сред лабораторните NOD мишки, които развиват спонтанен автоимунен диабет, наподобяващ човешки диабет тип 1, експресираните молекули на МНС клас II (I-Ag7) нямат Asp на позиция 57. Критичната роля на позиция 57 за риск Заболяването се потвърждава от демонстрацията, че трансгенната експресия на молекула с Asp в позиция 57 защитава NOD мишки от автоимунен диабет.

Предразполагащи HLA хаплотипове в руската популация:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4.7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2.7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4.0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1.9);
• DRB1 * 16-DQAl * 102-DQB1 * 502/4 (OP = 2.4).

Защитни HLA халотипове в руската популация:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0.08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0.16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0.31).

Установихме значителни разлики, свързани с етническите групи, характеризиращи се с различни нива на заболеваемост. Те се изразяват както в спецификата на отделните предразполагащи или жертвени хаплотипове, така и в техните характеристики по отношение на относителния риск.
Такива различия са открити дори в рамките на едно и също население - смесено руско население, живеещо в европейската част на Руската федерация, и етнически руснаци, живеещи поне три поколения във Вологодския регион, характеризиращи се с най-висока честота в страната.

Изследването на генетичните маркери има висока прогностична стойност и се използва за формиране на групи от различни генетични рискове по време на медицинско генетично консултиране. Инсулиновият ген (INS) (IDDM2 локус), разположен върху хромозома 11, определя в различни популации от 5 до 15% от семейния риск от развитие на диабет тип 1. Областта на предразположение на IDDM2 включва самия INS ген и полиморфен мини-сателит, разположен в 5-терминалната част на този ген, който се нарича 5-VNTR. Състои се от тандемно повтарящи се единици, чийто брой може да варира от 26 до 200 и повече. В зависимост от броя на повторенията, алелите на VNTR се разделят на три класа. Алели от клас I съдържат от 26 до 63 повторения, клас III - от 141 до 209 повторения, и междинни по дължина, а класът, рядко срещан сред европейците, съдържа около 80 тандем повторения.

В европейските популации се наблюдава значително увеличение на честотата на поява на хомозиготни генотипи от клас I при пациенти с диабет тип 1 в сравнение със здрави индивиди, което им позволява да бъдат класифицирани като генетични рискови фактори за развитието на диабет тип 1. Отбелязва се популационна хетерогенност в силата на адхезия на този маркер с диабет тип 1, което се обяснява с геномното отпечатване на тази област на хромозома 11, която може да бъде свързана с бащата или майката. Генът на INS 111 клас е жертвен.

Предполага се, че локусите МНС и INS взаимодействат един с друг чрез продукти на експресия, които участват в същите или припокриващи се физиологични процеси, участващи в развитието на диабет тип 1. Многобройни проучвания показват, че наличието на предразполагащи VNTR алели I клас на INS гена причинява намаляване на експресията на проинсулинови изоформи в тимуса (но не и в b-клетките), което намалява ефективността на процеса на централна толерантност срещу всички възможни епитопи на инсулин, представени от b-клетки.

Идентифицирани са редица гени, контролиращи производството на цитокини (IL-1, тумор некрозисфактор), включително механизмите на разрушаване, защита и възстановяване на b-клетки (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Генът PTPN22 кодира лимфоидно-специфична фосфатаза и инхибира активиращия сигнал на Т-клетъчния рецептор. IDDMI2 локусът съдържа CTLA-4 гена (цитотоксичен Т-лимфоцитен активиращ протеин). В близост до IDDM7 локуса, на дългата ръка на хромозома 2, има гени, кодиращи образуването на главния провъзпалителен медиатор IL-1, както и 2 IL-1 рецептора, участващи в развитието на автоагресивни процеси при захарен диабет тип 1. IDDM3 локуса, разположен върху хромозома 15, е в непосредствена близост до гена, който определя образуването на IL-2. При пациенти със захарен диабет нивото на IL-2 се намалява, което дава основание да се приеме защитната роля на този цитокин в развитието на автоимунния процес. Гените с пълно наименование се намират на късата ръка на хромозома 6 в МНС-б областта. Освен това, пълното наименование е неразривно свързано с гени, кодиращи HLA клас 2. Сред пациенти, идентични с HLA DR3 / 4, е установена повишена честота на TNF-a2 алел. Ген на UIFN - някои от неговите алели са свързани с диабет тип 1 в японската и финландската популация. Изследва се техният комплексен ефект върху чувствителността на захарен диабет тип 1.

Маркери на диабета

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ: “Изхвърлете метъра и тест лентите. Няма повече метформин, диабетон, сиофор, глюкофаж и янувия! Отнасяйте се с това. "

Захарен диабет е опасна болест, която може да се появи в латентна форма. Към днешна дата учените разграничават 6 етапа в развитието на диабета. Въпреки това, генетичната предразположеност за развитието на това заболяване се разглежда като комбинация от гени. Най-информативните се считат за маркери на захарния диабет HLA.

Всички маркери на диабет от първия тип са разделени на няколко групи:

    1. Имунологични - ICA, GAD и IAA.
    2. Генетични - DR4, HLA, DQ и DR3. 3. Метаболитен - А1.

Когато изучават генетични маркери, учените са забелязали, че именно те влияят на по-бавния и по-бавния клиничен ход на заболяването.

Стойността на маркерите на диабет тип 1

Според учените, най-надеждните се считат за едновременно проучване веднага няколко маркера в кръвта. Така например, 3 маркера - 95%, 2 - 44%, но 1 - само 20%.

Определянето на антитела срещу декарбоксилаза, инсулин в периферната кръв и компонентите на β-клетките на Лангерханс е много важно, за да се определи предразположението към развитието на диабет тип I. Неотдавнашно международно проучване потвърди необходимостта този тест да диагностицира целия процес.

Какви маркери са по-ефективни?

Аптеките отново искат да печелят от диабетици. Има едно разумно европейско лекарство, но те мълчат за това. Това е така.

Профилът на автоантитела зависи главно от пола и възрастта. Така например, IA -2 A и ICA най-често се срещат не при възрастни, а при деца. Но GADA се среща в повечето случаи при жени. По този начин, чувствителността към появата на отделни видове автоантитела зависи от гените на HLA системата. Това се обяснява с факта, че IA -2 A, ICA и IAA са най-чести при хора с HLA-DR 4, но GADA при хора с HLA - DR 3. В този случай, както показва практиката, няколко вида автоантитела са непосредствено присъстващи в младите. пациенти. GADA, напротив, се среща при възрастни. Както можете да видите, дефиницията на GADA позволява откриването на повечето случаи на автоимунитет, ако се използва като единствен маркер в популацията.

Инсулинова терапия и маркери

Много пациенти, които не са били диагностицирани с диабет тип 1 от лекар, изискват специална инсулинова терапия. Всеки маркер, IA -2 A, ICA или GADA, служи като прогностичен фактор за започване на инсулинова терапия. В повечето случаи това се случва от момента на заболяването и от три години.

В същото време, автоантителата към GAD 65 се считат за най-специфични при проблеми с инсулиновата терапия (99,4%).

Страдах от диабет в продължение на 31 години. Сега здрав. Но тези капсули са недостъпни за обикновените хора, аптеките не искат да ги продават, не е изгодно за тях.

Отзиви и коментари

Все още няма коментари и коментари! Моля, изразете мнението си или посочете нещо и добавете!

Ранната диагностика на диабета е много важна.

Захарен диабет тип 1 - болестта е доста сериозна и ранната диагностика на това заболяване прави възможно да се започне лечение своевременно, което увеличава шансовете за оцеляване и намалява риска от ранно развитие на усложнения, които могат да доведат до смърт на пациента.

Каква е основата за ранна диагностика на диабета?

В резултат на това инсулин-продуциращите клетки (бета клетки) на панкреаса се разграждат и спират да го произвеждат. Те също така блокират действието на редица ензими.

Знаейки това, можем да предположим, че нивото на авто-антитела може да се повиши много преди това, когато клиничната картина на заболяването започне да се появява.

Основните симптоми или показатели-маркери за захарен диабет тип 1.

Антитела срещу подходящи панкреатични клетки (ICA) са основни маркери на заболяването. Проучванията показват, че деца без ICA почти никога не страдат от диабет тип 1, за разлика от децата с ICA в кръвта.

Рискът от развитие на ICA е 70%, без ICA в кръвта - 15% през следващите 10 години. Преди да се появят симптомите на диабета, вече можем да бъдем предупредени, че детето има голяма вероятност да развие болестта. Тези хора представляват високорискова група. Дори и в момента на прегледа детето с ICA да няма диабет в кръвта, рано или късно в повечето случаи болестта ще се прояви.

В етапа на преддиабета или при наличие на клинични прояви на заболяването в кръвта се появяват антитела срещу инсулин в приблизително 35% от случаите. Те също могат да се увеличат, когато хората започнат да получават инсулинови инжекции.

Третият важен маркер са антителата към GAD (глутаминова киселина декарбоксилаза). Те свидетелстват за автоимунния механизъм на разрушаване на бета-клетките на панкреатичните острови на Largengans, отговорни за производството на инсулин. Антитела към GAD могат да бъдат открити при пациент 5-8 години преди появата на първите клинични симптоми. При хора без захарен диабет с висок титър на антитела към GAD, рискът от диабет е 9-10% (а според някои данни - до 45%).

Откриването на 2-3 маркера позволява, въз основа на анализа на тези симптоми, да идентифицира рисковата група за диабет тип 1 и при спорни случаи да се разграничи диабет тип 1 от тип 2. t

Проучвания и диагностика на маркери за захарен диабет тип 1 се извършват при хора в риск 1 път в рамките на 6-12 месеца.

Пациентите, които задължително са извършили диагнозата диабет.

Рисковата група за диабет тип 1 включва:

- деца и юноши, чиито семейства имат родители или роднини, които са болни или имат това заболяване, тъй като това заболяване е предимно генетично определено.

- деца и юноши, които имат висок риск от разрушаване на бета-клетките на панкреаса в резултат на предишни увреждания и инфекции.

Ако все пак диагнозата разкрива признаци на заболяване, то на първо място отговорността за здравето на детето пада върху раменете на родителите му.

Какво да правим?

- Необходимо е да се избягват вирусни заболявания, които директно или индиректно (чрез имунната система) разрушават бета-клетките на панкреаса и ускоряват развитието на болестта. Те включват рубеола, паротит, вирус на херпес симплекс, грипен вирус, морбили.

- Майките трябва да кърмят малко повече до 1-1,5 години. Майчиното мляко предпазва бебето от автоимунни заболявания. Изкуствените смеси съдържат протеини от краве мляко, които могат да провокират развитието на автоимунна патология, включително диабет тип 1.

- Следвайте основните принципи на здравословното хранене. Да се ​​изключат от диетата продукти с изкуствени добавки и консерванти, предпочитащи натурални продукти.

- Да се ​​повиши устойчивостта на организма към стресови фактори, да се втвърди.

Бъдете здрави и се грижете за себе си и вашите близки!

Генетични и автоимунни маркери на диабета

П Р О С И С И С А Ч Е Н И Я Е Т А А

Министерство на здравеопазването на Забайкальския край

Обществено здравно заведение

МЕСТНА КЛИНИЧНА БОЛНИЦА

Ул. Коханского, Д. 7, Чита, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 град

Главен лекар на KKB ______________________

Генетични и автоимунни маркери на диабета

Ръководител на KDL Ph.D.

Риск от развитие на диабет


Известно е наличието на генетична предразположеност към развитието на тип 1 захарен диабет (DM). В повечето случаи тя е свързана с човешки левкоцитен антиген (човешки левкоцитен антиген, HLA) на късата ръка на хромозома 6. В Швеция индивидуалният риск от развитие на диабет тип 1 е средно 0.4% на 15-годишна възраст, което се увеличава до 0, 7% при мъжете и 0,6% при жени на възраст под 35 години. Въпреки това, при роднини на пациенти с диабет тип 1 от първа степен на връзка, този риск се увеличава 8 пъти. При деца рискът от развитие на диабет тип 1 е средно 3-6%. Степента на риск зависи от това дали други близки роднини са носители на тези HLA-хаплотипове. При роднини от първа степен, които са напълно идентични по тип HLA, рискът от заболяването е най-висок (16%). При наличието на един от тези хаплотипове, рискът от заболяването е 9%. Ако децата не са идентични в HLA, тогава рискът от заболяването е същият като при общата популация. Възрастта на началото на заболяването също е много важна за определяне на риска от заболяването при близки роднини, тъй като в началото на заболяването до 5 години относителният риск е 11,7% и 2,3% в началото на заболяването на възраст 10-14 години. Но само наличието на изброените гени не обяснява всички случаи на тип 1 DM, тъй като такъв генотип е много често срещан в общата популация. Външните фактори също допринасят за развитието на диабет тип 1. Те включват: вирусна инфекция в периода на пренаталното развитие, диетични модели в ранна детска възраст (особено консумацията на протеини от краве мляко), ранно натрупване на тегло, значителна възраст на майката при раждането, реда на раждане. Рискът от диабет тип 1 се увеличава с 25% с нарастване на възрастта на майката за всяка следваща пет години, най-голяма при първото дете и намалена с 15% с раждането на всяко следващо дете. Паротит, рубеола, цитомегаловирус и особено вирусите на Coxsackie се считат за иницииращи фактори от тип 1 за диабет. Това е в съответствие със сезонната честота на диабет тип 1, който е най-малък през летните месеци. Недостатъчният прием на витамин D през зимните месеци също увеличава риска от развитие на диабет тип 1.
Развитието на диабет тип 2 до голяма степен зависи от събитията от ранните периоди на живот. Повишаването на инсулиновата поносимост при майката по време на бременност е свързано с бърз растеж в ранна детска възраст и повишен риск от развитие на диабет тип 2 в по-късен живот. Физическите упражнения намаляват риска от диабет тип 2. Типът на наследяване и гените, отговорни за развитието на диабет тип 2, не са известни. Въпреки това, наличието на диабет тип 2 сред роднините увеличава риска от развитие на заболяването. В допълнение, здравите роднини на първата степен на родство на пациент с диабет тип 2, като правило, се отличават с инсулинова резистентност. При пациенти с диабет тип 2, които имат роднини на пациенти с диабет тип 1, функцията на β-клетките е намалена и честотата на 1 алел, характерна за диабет тип 1, е по-ниска в сравнение с други пациенти с диабет тип 2, което показва, че на някакъв съединител от тип 1 и 2 sd.

Клиничната класификация основно разделя диабет тип 1 и тип 2. Диабет тип 1 е разделен на 2 подкласа: автоимунен тип 1А и идиопатичен тип 1В. Диабет тип 2 включва всички случаи, вариращи от очевидна инсулинова резистентност с относителна инсулинова секреция до изразен дефект на инсулинова секреция и инсулинова резистентност. В допълнение, има и много други форми на заболяването: диабет при възрастни при младите хора (MODY) с известни мутации, различни видове вторичен диабет, медииран от панкреатит, кистична фиброза или хемохроматоза. В началото на заболяването преди 15-годишна възраст диагнозата тип 1 диабет е очевидна в повечето случаи. По-трудно е, ако заболяването започне в по-голяма възраст, когато клиничните симптоми не са толкова изразени. Някои пациенти имат признаци на диабет тип 2 и функцията на β-клетките е по-добре запазена, отколкото при диабет тип 1. Пациентите не изискват незабавно приложение на инсулин, но имат антитела. Тази форма на диабет често се класифицира като латентен възрастен автоимунен диабет (LADA). Още по-трудно е фактът, че сред възрастните разпространението на диабет тип 1 без автоимунни маркери е по-високо, отколкото при децата. Това се потвърждава от същата честота на наличие на автоантитела при пациенти с диабет тип 1 с и без кетоацидоза.

Разпространението на автоимунния диабет.

По-голямата част от пациентите страдат от диабет тип 2 (около 85-90%). Въпреки това, ако всички пациенти с автоимунни маркери са класифицирани като подтип тип 1 диабет, разпространението на диабет тип 1 ще се увеличи значително, тъй като автоантителата се откриват в

10% от пациентите с клинична диагноза диабет тип 2 и по-голям брой млади пациенти. Според проучване, проведено от авторите в една от областите в Швеция, от 1037 пациенти от всички възрасти с диагностициран диабет при 159 души са налице автоантитела, но само 55% от случаите имат клинична диагноза диабет тип 1. При млади пациенти (15-34 години) често се срещат автоантитела. При 47% от пациентите с диабет тип 2 и при 59% от пациентите с некласифициран диабет се открива поне един вид антитяло: антитела към островни клетки (ICA), антитела към декарбоксилаза с глутаминова киселина (GADA) или антитела към островния антиген-2 (IA -2 A). Не е ясно дали латентният автоимунен диабет при възрастни с диабет тип 1 с дълга начална фаза или дали е генетично различен от диабет тип 1. Пациентите в напреднала възраст с автоантитела към островни клетки увеличават съдържанието на С-реактивен протеин и фибриноген с намалено съдържание на албумин, което е признак на цитокин-зависимата остра фаза на възпалителния отговор.

Специфични маркери на Р-клетки на автоимунен диабет
Антитела към островни клетки (ICA) са първите специфични бета-клетъчни маркери, открити през 1974 г. Те се определят чрез имунофлуоресценция с човешки панкреас на първата кръвна група като антиген. Чувствителността на определянето зависи от спецификата на определена жлеза и методът е труден за стандартизиране. Установено е, че реактивността на антителата към островните клетки се състои, до известна степен, от активността на антителата към специфичния антиген 65-kDa глутамова киселина декарбоксилаза (GAD 65) и антитела към антигена на островчета-2 (IA-2A). Въпреки това, някои пациенти с високи нива на антитела към островни клетки нямат антитела към декарбоксилаза на глутаминова киселина и антитела към антигена на островчета-2.
През 1983 г. е описан вторият маркер за диабет инсулинови автоантитела (IAA). Те се откриват чрез радиоимуноанализ със студен инсулин. Недостатъкът на метода е, че той може да се използва за анализ само на проби, събрани през първата седмица от началото на инсулиновата терапия, защото в противен случай антителата към екзогенния инсулин ще попречат на определянето.
Друг маркер, антитела към декарбоксилаза на глутаминова киселина Тези антитела се откриват чрез радиоимуносорбентен анализ с рекомбинантен човешки GAD 65 като антиген. В повечето случаи методът е много чувствителен и специфичен.
Описани са последните видове бета-специфични маркери, антитела към островния антиген-2 (IA -2 A), са антитела към тирозин фосфатаза. Антителата към антигена на островчетата-2 също се анализират чрез радиоиммунопреципитационен метод с рекомбинантен IA -2 като антиген. При млади пациенти, методът има висока чувствителност и специфичност.
В общата популация прогностичната стойност на специфични маркери на β-клетки за диабет тип 1 е ниска (около 7%). При роднини от първа степен на родство, прогнозната стойност на всеки от маркерите е около 40%, а увеличаването на броя на откритите автоантитела увеличава риска от развитие на диабет тип 1. Наличието на два типа автоантитела повишава риска от развитие на диабет тип 1 при роднини от първа степен на родство за 7 години до 55%. При 10% от всички деца е налице поне един от типовете специфични автоантитела към β-клетките и в 30% от тях са открити два или повече вида автоантитела.

Други самоантигени SD

Редица други антигени, например, сиалогликолипид, инсулинов рецептор, GLUT2, карбоксипептидаза Н, протеин на топлинен шок 65 и SOX 13 (транскрипционен фактор) свързани с развитието на диабет тип 1, въпреки че в по-малка степен от специфичните маркери на β-клетки. Трансглутаминазни антитела, което е антиген за целиакия, е по-често при пациенти с диабет тип 1, отколкото в общата популация (съответно 8% и 1%). Целиакия е по-често срещана при пациенти с диабет тип 1 (5,7%) в сравнение със здрави пациенти (0,25%). При пациенти с диабет тип 1, те са по-често, отколкото при контролите (2% или по-малко). автоантитела към тиреоглобулин (6%), тироидна пероксидаза (8%) и антитела към Н +, К + - АТФаза на стомаха (10%).

Кои са най-добрите маркери за автоимунен диабет?
При пациенти с диабет профилът на автоантитела зависи от възрастта и пола. Антителата на островни клетки и антителата към островния антиген 2 са по-чести при деца, отколкото при възрастни. Антителата към декарбоксилазата на глутаминовата киселина са по-често открити при жени и тяхното ниво е по-високо в сравнение с мъжете. Очевидно, предразположението за образуване на отделни типове автоантитела определя различни гени на HLA системата, тъй като антитела към островни клетки, автоантитела към инсулин и антитела към антигена на островчета 2 са най-чести при пациенти с HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301) / DQB 1 * 0302), и антитела към декарбоксилаза глутаминова киселина при пациенти с HLA-DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) генотипове. В същото време при по-младите пациенти по-често се срещат няколко типа автоантитела, докато присъствието на един тип автоантитела е по-характерно за пациенти с латентен автоимунен диабет при възрастни. Най-високото разпространение на антитела към декарбоксилазата с глутаминова киселина се наблюдава при възрастни пациенти с диабет тип 1 (65% и повече), но също така е високо сред пациентите с диабет тип 2. Така, определянето на антитела към декарбоксилазата на глутаминова киселина дава възможност да се идентифицират повечето случаи на автоимунитет, ако се използват като единствен маркер при възрастната популация.

Инсулинова терапия при автоимунен диабет

Обикновено повечето пациенти, които не са били клинично диагностицирани с диабет тип 1, но са положителни за автоимунни маркери, се нуждаят от инсулинова терапия след няколко години. Всеки от маркерите, антитела към островните клетки, антителата към островния антиген 2, антителата към глутаминова киселина декарбоксилаза, е прогностичен фактор за началото на инсулиновата терапия в следващите 3 години от момента на заболяването (> 70%). В случай на присъствие на антитела към декарбоксилаза на глутаминова киселина, тази вероятност нараства до 92%. Автоантителата към COOH-терминалната област на GAD 65 имат най-голяма специфичност по отношение на предсказването на инсулиновата терапия (99.4%). Въпросът за необходимостта от инсулинова терапия при пациенти с латентен автоимунен диабет при възрастни веднага след откриването му остава отворен. Понастоящем има само ограничени данни за безопасността на β-клетките в началото на инсулиновата терапия при пациенти с LADA.

С-пептид като мярка за функцията на β-клетки

Инсулинът се синтезира като проинсулин в ендоплазмения ретикулум на β-клетките. В гранулите пептидът се разцепва в С-пептид (свързващ пептид, състоящ се от 31 аминокиселини) и свободен инсулин (51 аминокиселини). При здрави хора повишаването на нивата на кръвната захар причинява секреция на същото количество С-пептид и инсулин. В кръвообращението нивата на инсулин са ниски, тъй като инсулинът се абсорбира бързо и около половината от неговото количество отива директно в черния дроб, заобикаляйки кръвообращението. Времето на полуживот на инсулин в кръвообращението е около 30 минути преди да се екскретира с урината. Въз основа на това, С-пептидът е най-предпочитаният маркер за производство на ендогенен инсулин. В допълнение, въвеждането на екзогенен инсулин не пречи на определянето на С-пептида.

Функцията на β-клетките при здрави хора и пациенти с диабет

При здрави хора, инсулиновата секреция е двуфазна. Първата фаза на секреция на инсулин започва веднага след поглъщане на глюкоза или храна, достигайки своя връх за 2-3 минути. Втората фаза на инсулиновата реакция започва приблизително 2 минути след началото на стимулация, но не може да бъде открита, докато първата фаза на отговора не бъде намалена. Тази втора част от инсулиновата реакция продължава около 1 час или докато стимулът продължава. Доминиращата характеристика на тип 2 DM е загубата на първата фаза на инсулинова секреция и нарушаването на втората фаза на секреция. Друга характерна особеност на диабет тип 2 е периферната инсулинова резистентност. Докато е възможно да се компенсира инсулиновата резистентност чрез увеличаване на производството на инсулин, се поддържа нормален глюкозен толеранс. При изчерпване на компенсаторните способности се развива нарушен глюкозен толеранс или диабет тип 2.
При пациенти с диабет тип 1 клиничните прояви на заболяването наблюдават левкоцитна инфилтрация около островчетата, така нареченият инсулит и разрушаването на β-клетките в различна степен, което показва необходимостта от въвеждане на екзогенен инсулин.
Едно проучване показва, че пациентите на LADA имат сходна степен на инсулинова резистентност, но по-изразено нарушение на максималния инсулинов отговор към аргинин, отколкото при пациенти с диабет тип 2. t Въз основа на това се предполага, че LADA се характеризира с дефект в инсулиновата секреция и повишена резистентност към него.
При здрави хора концентрацията на С-пептид на празен стомах е ниска и нараства до различни стойности, когато се повишава нивото на глюкозата в кръвта. Следователно, често се използва стандартизиран С-пептид на гладно за откриване на нивото на базалната секреция на инсулин. Въпреки това, този показател не е много удобен за употреба при пациенти извън клиниката, водещ активен начин на живот. Това накара авторите да разберат дали има разлики в нивата на С-пептида на празен стомах и в проби, взети на случаен принцип през целия ден при пациенти с и без автоимунни маркери. Оказа се, че при пациенти с автоимунни маркери нивата на С-пептида, взети на празен стомах и през деня се различават леко. В същото време, при пациенти без автоимунни маркери, β-клетките реагират чрез увеличаване на инсулиновата секреция към приема на храна. Анализът на характеристичната крива показа, че концентрацията на С-пептид в проби, взети през деня (не на гладно), равна на 0,30 nmol / l, е точката на разделяне, позволяваща да се идентифицира автоимунен диабет. Прогностичната стойност на теста за откриване на автоимунен диабет по отношение на нивото на С-пептида до 0.30 nmol / l е 94%, а чувствителността на теста върху характеристичната крива е 65%.

Прогностични фактори за промени в функцията на β-клетките след диагностициране

В началото на развитието на автоимунен диабет при деца, в сравнение с възрастни пациенти, масата на β-клетките е по-ниска и се наблюдава рязко намаляване на нивото на С-пептида. Такива параметри като възраст, пол, ниво на гликиран хемоглобин, HLA тип и автоантитела се използват за проследяване на намаляването на функцията на β-клетките и се правят опити да се опише този процес с помощта на математически формули. След началото на инсулиновата терапия, много пациенти изпитват ремисия, но след една година повечето от тях допълнително влошават функцията на β-клетките. При възрастни пациенти, високите нива на антитела към глутаминова киселина декарбоксилаза, както и ниските или средни нива на С-пептида в началото на заболяването, са рискови фактори за понижаването на концентрацията на С-пептида до ниски стойности (100 милиона).
Определянето на нивото на С-пептида през деня позволява диференциална диагноза на автоимунния и не-автоимунен диабет. Автоимунният диабет се характеризира с ниско ниво на С-пептид (Регистрирайте се за бюлетина:

Генетична предразположеност към диабет тип 2. Основен профил. Изследването на полиморфизми в гените: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR гама, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Най-малко 3 часа след последното хранене. Можете да пиете вода без газ.

Изследване на полиморфизмите в гените:

  • KCNJ11 (АТР-зависим калиев канал, К23Е, С> Т), rs5219
  • PPARG (PPAR гама транскрипционен фактор, Р12А, С> G), rs1801282
  • TCF7L2 (транскрипционен фактор 7, IVS3, С> Т), rs7903146
  • TCF7L2 (транскрипционен фактор 7, IVS4, G> T), rs12255372

Диабет тип 2 се среща в 85-90% от случаите на всички форми на диабет, обикновено развиващи се при хора над 40-годишна възраст. В етиологията на това заболяване наследствената предразположеност има значителна роля, докато по-голямата част от хората с този вид заболявания имат наднормено тегло.

Понастоящем са известни повече от 20 различни гена, полиморфизми от които могат да предразполагат рискови фактори за развитието на това заболяване. Данните за повечето от тези възможности обаче не винаги се потвърждават в различни проучвания и често си противоречат. В този панел изследваме полиморфизми, свързани с началото на захарен диабет тип 2, определени на големи проби от различни популации.

Идентифицирането на генетичните маркери на риска от захарен диабет тип 2 дава възможност за по-добро разбиране на основния патологичен механизъм на развитието на това заболяване и съответно да се избере оптималната терапия за заболяването, както и да се използват получените данни за профилактика на диабет тип 2 при здрави хора.

Рискови фактори за развитие на диабет тип 2:

  • затлъстяване и ниска физическа активност;
  • патология на въглехидратния метаболизъм, дислипидемия;
  • наследствена предразположеност към захарен диабет тип 2;
  • заболявания на панкреаса, дължащи се на излагане на вродени или придобити фактори (хемохроматоза, клетъчна фиброза, асептично възпаление, инфекция, травма, рак, резекция);
  • използване на орални контрацептиви, глюкокортикоиди и други хормони;
  • бременност;
  • артериална хипертония, атеросклероза.

Проучването позволява да се оцени риска от хипергликемия, захарен диабет тип 2 и предотвратяване на заболяването чрез подходящи превантивни мерки.

Определянето на нуклеотидната последователност на съответните генетични локуси се извършва по метода на пиросеквениране с използване на реагенти и оборудване на Qiagen (Германия).

  • висока прогностична стойност на откритите рискови фактори;
  • точност на определяне на генотипа;
  • анализ на наличието на мутации е достатъчен, за да прекара 1 път в живота ми.

Показания за проучването:

  • Обременената фамилна анамнеза за диабет тип 2;
  • в присъствието на хипергликемия в миналото;
  • хипергликемия на празен стомах;
  • хипергликемия по време на бременност (диабет при бременност);
  • затлъстяване;
  • Пациентът принадлежи към расови и етнически групи с висока честота на диабет.

Инсулин-зависим захарен диабет

Инсулин-зависим захарен диабет (IDDM) е автоимунно заболяване, което се развива с наследствена предразположеност към него под действието на провокиращи фактори на околната среда (вирусна инфекция?, Цитотоксични вещества?).

Рисковите фактори за развитие на заболяване се увеличават със следните рискови фактори за IDDM:

* наследственост, обременена с диабет;

* автоимунни заболявания, предимно ендокринни (автоимунен тиреоидит, хронична недостатъчност на надбъбречната кора);

вирусни инфекции, които причиняват възпаление на островчетата на Лангерханс (инсулит) и увреждане (а-клетки).

Генетични фактори и маркери

В момента ролята на генетичния фактор като причина за захарния диабет е най-накрая доказана. Това е основният етиологичен фактор за диабета.

IDDM се счита за полигенно заболяване, основано на поне 2 мутантни диабетни гена на хромозома 6. Те са свързани с HLA-системата (D-locus), която определя индивидуалния, генетично обусловен отговор на организма и? -Cells на различни антигени.

Хипотезата за полигенно наследяване на IDDM подсказва, че в IDDM има два мутантни гена (или две групи гени), които, чрез рецесивни средства, наследяват чувствителност към автоимунно увреждане на инсуларния апарат или повишена чувствителност на вирусни антигени или отслабен антивирусен имунитет.

Генетичната предразположеност към IDDM е свързана с определени гени на HLA системата, които се считат за маркери на това предразположение.

През последните години се формира идеята, че в допълнение към гените на HLA-системата (хромозома 6), генът, кодиращ синтеза на инсулин (хромозома 11), също участва в наследяването на IDDM. ген, кодиращ синтез на имуноглобулинова тежка верига (хромозома 14); генът, отговорен за синтеза на а веригата на Т-клетъчния рецептор (хромозома 7) и др.

При индивиди с генетична предразположеност към IDDM, отговорът на факторите на околната среда е променен. Те са отслабили антивирусния имунитет и са изключително податливи на цитотоксично увреждане на β-клетки от вируси и химични агенти.

Вирусна инфекция

Вирусната инфекция може да бъде фактор, който провокира развитието на IDDM. Най-честата поява на IDDM клиника се предхожда от следните вирусни инфекции: рубеола (вирусът на рубеола има тропизъм за островчетата на панкреаса, натрупва се и може да се възпроизвежда в тях); Вирус на Coxsackie B, вирус на хепатит В (може да се репликира в апарата на остров); епидемичен паротит (1-2 години след епидемията на паротит, честотата на IDDM при деца се увеличава драстично); инфекциозна мононуклеоза; цитомегаловирус; грипният вирус и др. Ролята на вирусната инфекция в развитието на IDDM се потвърждава от сезонността на заболеваемостта (често новите диагностицирани случаи на IDDM при деца се срещат през есента и зимните месеци, с честота през октомври и януари); откриване на високи титри на антитела срещу вируси в кръвта на пациенти с IDDM; откриване с използване на имунофлуоресцентни методи за изследване на вирусни частици в островчетата на Лангерханс при хора, умрели от IDDM. Ролята на вирусната инфекция в развитието на IDDM се потвърждава в експериментални проучвания. MI Balabolkin (1994) показва, че вирусната инфекция при индивиди с генетична предразположеност към IDDM е включена в развитието на заболяването, както следва:

* причинява остро увреждане на β-клетките (Coxsackie virus);

* води до персистиране на вируса (вродена цитомегаловирусна инфекция, рубеола) с развитието на автоимунни реакции в тъкан на островчетата.

В патогенетични термини, съществуват три вида IDDM: индуциран от вируси, автоимунен, смесен индуциран от автоимуно-вирус.

Първият етап е генетична предразположеност, дължаща се на наличието на определени антигени на HLA системата, както и на гени 11 и 10 хромозоми.

Вторият етап е започване на автоимунни процеси в β-клетките на островчетата под влияние на панкреатотропни вируси, цитотоксични вещества и други неизвестни фактори. Най-важният момент на този етап е експресията на ф-Клетките на HLA-DR антигени и глутаматдекарбоксилаза, във връзка с които те стават автоантигени, което причинява развитие на автоимунен отговор на организма.

Третият етап е етапът на активни имунологични процеси с образуването на антитела към β-клетки, инсулин, развитието на автоимунен инсулит.

Четвъртият етап е прогресивно намаляване на инсулиновата секреция, стимулирана от глюкоза (фаза 1 на инсулинова секреция).

Петият етап - клинично открит диабет (проява на захарен диабет). Този етап се развива, когато настъпят разрушаването и смъртта на 85-90% от β-клетките. Според Wallenstein (1988) това все още определя остатъчната инсулинова секреция и антителата не го засягат.

При много пациенти, след провеждане на инсулиновата терапия, заболяването е в ремисия (“диабетичен меден месец”). Продължителността и тежестта му зависи от степента на увреждане на β-клетките, тяхната способност да се регенерират и нивото на остатъчна инсулинова секреция, както и от тежестта и честотата на свързаните вирусни инфекции.

Шестият етап е пълното разрушаване на β-клетките, пълната липса на инсулин и С-пептидната секреция. Клиничните признаци на захарен диабет се възобновяват и инсулиновата терапия отново се налага.

Генетични маркери за диабет

В момента IM е водеща в структурата на причините за смъртта в световен мащаб [1]. В допълнение към глобалното значение на ССЗ като цяло, особено на МВ, има и друго сериозно заболяване на цивилизацията - диабет тип 2. В Руската федерация към 31 декември 2016 г. има 4 милиона пациенти с диабет тип 2, според данните от федералния регистър на диабета в Руската федерация, по данни на Международната федерация по диабет, този показател в Руската федерация достига 8,5 милиона пациенти. Сред причините за смъртта при пациенти с диабет тип 2 на първо място е ССЗ, включително ММ [2; 3]. Поради факта, че диабет тип 2 и CHD се считат за комменсални заболявания, се предполага, че съществуват общи гени, отговорни за развитието на тези патологии. Резултатите от GWAS за асоциирането на някои SNP с болести, включително диабет тип 2 и MI, предполагат ролята на съответните гени в патогенезата на тези заболявания. И съответно, те дават основа за втория етап на изследването, за да се определи общия принос и значимост на всеки кандидат-ген в патогенезата на тези заболявания [4-6].

Цел: да се анализират съвременни данни за научни изследвания, посветени на търсенето на генетични маркери за риска от развитие на МИ, ИБС при пациенти с диабет тип 2 [7; 8].

Окислителният стрес е дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантната система с преминаване към прооксиданти. Реактивните кислородни видове (ROS), които предимно принадлежат на прооксиданти, в условия на недостатъчност на ендогенната антиоксидантна система (АОС), имат увреждащ ефект върху съдовия ендотелиум поради ускореното разграждане на ендотелен азотен оксид (NO), активират прокоагулантната кръвна система, имат увреждащо действие върху кардиомиоцитите, допринасяйки за аритмогенната активност на миокарда. Така става ясно, че оксидативният стрес играе важна роля в патогенезата на миокардния инфаркт, късните усложнения на диабета, предимно на съдовия диабет. Съответно, изследванията, посветени на изследването на гените, кодиращи ензимите AOS, са доста уместни и многостранни, често противоречиви [9–11]. Един от гените, представляващи най-голяма стойност в този въпрос, е генът SOD3. Този ген се намира в мястото на хромозома 4 (4q21), кодира образуването на извънклетъчна супероксидна дисмутаза (EC-SOD), която е един от основните извънклетъчни антиоксидантни ензими, в кръвоносните съдове, свързани с повърхността на ендотелните клетки и извънклетъчния матрикс. Най-изученият полиморфизъм на гена SOD3 rs699473, който се намира във втория екзон на гена и води до замяна на аргинин с глицин в 213-та позиция на полипептидната верига (Arg213Gly). Този факт не се дължи на разградена ензимна активност, а на редуцирано свързване на SOD3 с клетъчната повърхност. Редица изследвания показват, че носителите на полиморфизма на Arg213Gly на гена SOD3 са 1.5 пъти по-склонни да развият заболяване на коронарните артерии, отколкото в контролната група [12]. А в изследването DIABHYCAR авторите оценяват асоциацията на гена SOD3 с инфаркт на миокарда и смъртност (сърдечносъдови и общи) при пациенти с диабет тип 2. В проучването са регистрирани 3137 участници с диабет тип 2, като продължителността на наблюдението е 5 години. Учените изследвали шест полиморфизма на единичен нуклеотид в SOD3 локуса, показали, че rs2284659 T алел обратно корелира с развитието на миокарден инфаркт и обща смъртност. Така, в това проучване, Т-алелът rs2284659 на SOD3 промотора се свързва с по-благоприятен кардиоваскуларен резултат при пациенти с диабет тип 2 [13]. В проучване, проведено в Обединеното кралство, е оценена асоциацията на SNPs rs4880 на гена SOD2 с риска от развитие на коронарна болест на сърцето при пациенти с диабет тип 2, авторите са доказали тази връзка, но само при жени, страдащи от диабет тип 2 [14].

В едно от работните работи е извършен анализ на асоциацията на полиморфизма на гена TXNRD2 с развитието на ИМ на фона на диабет тип 2. TXNRD2 е ген, който кодира митохондриалната тиоредоксин редуктаза 2, която е част от антиоксидантната система на тялото. Авторите са анализирали 972 пациенти с диабет тип 2, от които 811 души са имали такива съпътстващи заболявания като CHD, а 161 пациенти са били предварително диагностицирани с MI. Продължителността на наблюдението е 10 години. Изследвани са три SNPs rs1548357, rs4485648 и rs5748469 на TXNRD2 гена. Беше направено заключението, че полиморфизмът rs 1548357 на TXNRD2 гена е свързан с развитието на ИМ на фона на диабет тип 2 [15].

Много генетични изследвания са посветени на липидния метаболизъм, тъй като той е един от водещите механизми при формирането на ССЗ. Едно от проучванията, проведено в 27 институции в Бразилия, включва 386 пациенти с диабет тип 2 и MI. Целта на проучването е да се проучи връзката на полиморфизмите на гените на липидния метаболизъм, които могат да покажат риска от развитие на ИМ при пациенти с диабет тип 2. Съответно, мишените бяха тествани за следните генетични маркери: APO А1 (A / G -75 и C / T +83) и АРО СЗ (C / G3'UTR) некодиращи последователности, СЕТР (Taq 1B), LPL (D9N) ), APO E (епсилон2, епсилон3, епсилон4), PON-1 (Q192R) и 2 варианта LCAT Arg (147) и Tyr (171). Основният извод от тази работа е, че D9N (rs1801177) е до голяма степен свързано с развитието на MI (или = 1.50, 95% di = 1.02-2.25, p = 0.049). Това се обяснява с факта, че полиморфизмът на D9N е свързан с повишени нива на триглицериди (TP), липопротеини с много ниска плътност (VLDL), ниски нива на липопротеини с висока плътност (HDL) [16]. В друго проучване, авторите показват връзка на 192del2 полиморфизма на IGF1 гена, който косвено участва в развитието на съдова атеросклероза, поради започване на възпалителния отговор, тъй като той е отговорен за левкоцитната адхезия на съдовия ендотелиум, с по-висока честота на MI при диабет тип 2. Струва си да се отбележи друг ген, който играе важна роля в липидния метаболизъм, това е липопротеин липаза Е (АРОЕ) ген. Този ген се намира на хромозома 19q13.2, се състои от 299 аминокиселини, има три негови алела (изоформи), той е: епсилон2 (ε2), епсилон3 (ε3) и епсилон4 (ε4). Разликите между трите алела са в местоположението на аргинин и цистеин (112 и 158) във веригата на аминокиселините. Така, АРО Е генът има три APOE-ε2 изоформи (cys112 и cys158), APOE-ε3 (cys112 и arg158) и APOE-ε4 (arg112 и arg158), които са дефинирани от две SNFs rs7412 и rs429358 и шест генотипа: ε2, 229358 и шест генотипа: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 и ε4 / ε4. В един от най-новите мета-анализи на метаболизма на липидите, асоциацията на полиморфизма на гена APO E (епсилон2, епсилон3, епсилон4) беше оценена с риска от развитие на ИБС при пациенти с диабет тип 2. Авторите показват асоциацията на АРОЕ ε4 (ε3 / ε3 и ε4 / ε3; ε4 / ε3 и ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 и ε4 / ε3; ε4 алел и алел ε3) с повишен риск от ИБС при пациенти с диабет тип 2 докато за ε2 мутацията тази връзка не беше потвърдена. В проучване, проведено в Руската федерация, авторите оценяват ролята на гена АРО Е при пациенти с МИ (с елевация на ST сегмента), без да се фокусира върху наличието / отсъствието на такива съпътстващи заболявания като диабет тип 2. В резултат на това изследователите потвърдиха асоциацията на гена APO Е, а именно неговия ε4 алел (arg112 и arg158) с неблагоприятен курс и прогноза на MI. Така можем да заключим, че D9N полиморфизмът на LPL гена, 192del2 полиморфизъм на IGF1 гена, APOE ε4 могат да бъдат полезни маркери за риска от развитие на MI и CHD при диабет тип 2 [17-19].

Отдавна е известно, че съществуват форми на захарен диабет, в патогенезата на които са от решаващо значение генетичните дефекти в β-клетъчната функция. Ярък пример е MODY-диабет, от който в момента има повече от 13 форми. MODY3 е една от най-често срещаните форми на MODY-диабет, в патогенезата на която лежат мутации в гена за ядрен фактор хепатоцити 1А (HNF1A). А най-честата мутация в HNF1A гена в руската популация, която причинява развитието на MODY3, е p.p291fs, която Е.А. Сичко със съавтори. Чуждестранните колеги се обърнаха към ролята на HNF1A гена, от друга страна. Те изследват асоциацията на полиморфизма на HNF1A гена с развитието на MI, AH, дислипидемия и диабет тип 2. Те са получили интересни резултати, които показват, че HNF1a е общ ген на чувствителност както за хипертония, така и за дислипидемия, както и за диабет на миокарден инфаркт и тип 2. Това потвърждава голямата роля на този ген в патогенезата на тези заболявания и изисква допълнително проучване [20; 21].

Редица неотдавнашни проучвания са посветени на участието на miPHK в развитието на диабет тип 2 и ССЗ. Това се дължи на факта, че miRNAs са в основата на много патофизиологични процеси на развитие на тези патологии. MicroRNA е отделен клас от РНК молекули, който играе решаваща роля в пост-транскрипционната регулация на експресията на 30% от всички човешки гени. В допълнение, miRNA се определя в различни биологични течности на човешкото тяло, като по този начин е трудно да се диагностицират и прогнозират резултатите. Активно проведени изследвания, насочени към изследване на miRNA при индивиди с диабет тип 2 и ССЗ [22]. В едно проучване авторите идентифицират 9 siRNAs: miPHK-1, miPHK-21, miRNA-26a, m miRNA-27, miRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, miRNA-133b, miRNA-208 при 42 пациенти с диабет тип 2 тип, разделен на 2 групи в зависимост от наличието или отсъствието на диагностицирана коронарна артериална болест. В същото време, статистически значими разлики между двете групи са получени съгласно експресията на miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. В групата на пациентите с CHD, експресията на miPHK-21 и siRNA-27a се повишава, а в групата на пациентите без CHD, експресията на miRNA-26a се намалява. Резултатите от това проучване са начален етап на откриване на специфични miPHK, участващи в развитието на сърдечно-съдови усложнения при диабет тип 2 [23-25].

Полиморфизмът на гена TCF7L2 заслужава специално внимание. Този ген играе ключова роля в образуването на β-клетъчна дисфункция и съответно в развитието на диабет тип 2, който е доказан в много популации на Америка, Европа, Азия и Русия. Това се обяснява с факта, че TCF7L2 генът кодира ядрен рецептор за Р-катенин, който е активатор на Wnt сигналния път. Този сигнализиращ път играе важна роля в нормалното развитие, разделяне и диференциране на много клетки, включително β-клетки на панкреаса. Също така учените оценяват асоциацията на полиморфизма rs7903146 ​​на гена TCF7L2 и rs10811661 на гена CDKN2A / B, който също участва в патогенезата на диабет тип 2 при пациенти с диабет тип 2 и MI. По отношение на полиморфизма rs10811661 на гена CDKN2A / B, данните са противоречиви, в китайското население учените показват връзка между този полиморфизъм при пациенти с диабет тип 2 и ИБС, но в редица други проучвания, проведени в Исландия, Италия и Русия, тази връзка не е потвърдена. 28]. Във връзка с полиморфизма на rs7903146 ​​на гена TCF7L2 в проучване, проведено в Русия, се потвърждава връзката на този полиморфизъм с диабет MI и тип 2 при жените [29; 30]. UCP2 е митохондриален разцепващ се протеин, т.е. протеинът, който разделя окислително фосфорилиране и синтез на АТФ и принадлежи към групата на МАП (митохондриални протеини - анионни носители). Този ген се намира на хромозома 11q13. Редица проучвания са доказали неговата роля в развитието на захарен диабет, затлъстяване и артериална хипертония. Авторите на едно от изследванията поставиха още по-трудна задача и оцениха оцеляването на пациенти с диабет тип 2 след инфаркт на миокарда, използвайки G-866A (rs659366) оценка на полиморфизма на UCP2 гена. Докладвано е, че пациентите с генотип АПХ2-866 на АА имат по-ниски нива на преживяемост от пациентите с генотип GG / GA [31-33].

Малко повече от дузина проучвания са фокусирани върху ролята на гена на адипонектин (ADIPOQ) в патогенезата на диабет тип 2 и ССЗ. Адипонектин е хормон, който се произвежда само от адипоцити, участва в метаболизма на липиди и глюкоза, има антиатерогенни и противовъзпалителни ефекти. Най-изучени и приложими в този контекст са двата SNPs на този ген - rs2241766 (T / G полиморфизъм) и rs1501299 (G / T полиморфизъм). В едно от тези проучвания целта на авторите е да демонстрират ролята на две SNPs (+ 45T> G и +276 G> T) в развитието на коронарна артериална болест при пациенти с диабет тип 2. В края на проучването авторите показаха, че полиморфизмът +276 G> T (rs1501299) е рисков фактор за развитието на коронарна болест на сърцето при пациенти с диабет тип 2. Въпреки че в друго проучване, проведено в Европа няколко години по-рано, авторите не доказват тази връзка. В две проучвания, проведени в Иран, авторите показаха връзка между rs2241766 и rs1501299 ADIPOQ с повишен риск от коронарно артериално заболяване при пациенти с диабет тип 2. Освен това е проведен мета-анализ, включващ дванадесет публикувани проучвания, 3996 пациенти с диабет тип 2 и 8876 души като контролна група. Авторите отбелязват, че SNP rs1501299, напротив, намалява риска от коронарно артериално заболяване при пациенти с диабет тип 2, а SNP rs2241766 увеличава вероятността от развитие на коронарно артериално заболяване в кавказката популация. Въпреки това, авторите твърдят, че всички данни, анализирани в този мета-анализ, са по-скоро противоречиви и двусмислени, потвърждавайки, че са необходими нови изследвания, за да се оцени ролята на двете разглеждани SNPs на гена на адипонектин в развитието на макро-съдови усложнения на диабет тип 2. t Също така, колеги от Съединените щати проведоха проучване за изследване на връзката между полиморфизма на рецептора адипонектин 1 (ADIPOR1) и риска от развитие на коронарно артериално заболяване при пациенти с диабет тип 2 и като резултат доказаха, че ADIPOR1 е рисков фактор за коронарна артериална болест в тази група пациенти [34-36].

Някои от последните изследвания, които заслужават внимание, са посветени на ген GLUL. Този ген се намира на хромозома 1q25, кодира глутамин синтетаза, отговорна за образуването на глутамин от амоняк и глутаминова киселина. Глутаминът изпълнява много функции в човешкото тяло, включително инхибиране на апоптоза, клетъчна пролиферация, инсулинова секреция от клетки на панкреатични островчета. Две проучвания, проведени в Обединеното кралство и Италия, потвърдиха свързването на SNUL rs10911021 на GLUL гена с риска от развитие на ИБС при диабет тип 2 [37; 38].

Авторите на проучване, проведено в Сибир, поставиха за цел да идентифицират генетични маркери, които ще помогнат да се оцени ефективността на лечението с метформин при пациенти с диабет тип 2. t Но след приключване на наблюдението учените са стигнали до заключението, че наличието на C / C генотип на rs11212617 полиморфния маркер на ATM гена е свързано с висока честота на CHD и MI [39]. В проучване, проведено в Южна Азия, авторите оценяват ролята на маноза-свързващия лектин (MBL), който играе важна роля в активирането на комплиментната система, като маркер за съдови усложнения при пациенти с диабет тип 2. Проучването включва 168 пациенти, продължителността на проследяването е 7,5 години. Доказано е, че O / O генотипът на MBL е свързан с CVD. Това проучване потвърждава ролята на MBL в развитието на съдови усложнения при диабет тип 2 и изисква по-големи наблюдения в различни популации [40].

Някои проучвания са насочени към проучване на витамин D в контекста на диабет тип 2 и исхемична болест на сърцето. Например, в проучване, проведено в Норвегия, е оценен ефектът на rs7968585 на полиморфизма на рецептора на витамин D (VDR) върху диабет тип 2, MI, рак и обща смъртност. Авторите показват асоциация на rs7968585 с развитието на диабет тип 2, а също и евентуално с развитието на MI. Тази работа показва, че е полезно да се проведат нови изследвания в тази посока, за да се определи размерът на приноса на този SNP при прогнозиране на риска от сърдечно-съдови усложнения при пациенти с диабет тип 2 [41]. Редица работи са посветени на ролята на различни интерлевкини в патогенезата на диабет тип 2 и ССЗ. Трябва да се отбележат две изследвания на връзката rs187238 полиморфизъм (G (-137) С) на IL-18 гена и rs1800795 полиморфизъм (G (-174) С) на IL-6 гена с риск от развитие на ССЗ при пациенти с диабет тип 2. И двете изследвани интерлевкини, IL-6 и IL-12, са сред основните про-възпалителни цитокини, които играят решаваща роля при възпалителните процеси. В резултат на това, в двете проучвания е доказана взаимовръзката между полиморфизма на IL-6 гена (rs1800795) и IL-18 (rs187238) с висок риск от развитие на ССЗ при пациенти с диабет тип 2 [42; 43]. В заключение е необходимо да се отбележи една работа, която в момента се извършва в Италия. Това проучване включваше 5 000 пациенти с диабет тип 2, продължителността на наблюдението ще бъде 5 години. Цел: да се открият нови генетични маркери за смъртност и големи съдови събития при пациенти с диабет тип 2. Без съмнение получените резултати ще бъдат от голямо значение в тази посока [44].

Заключение: този преглед на литературата показва доколко темата за асоциирането на генетични маркери на диабет тип 2 и МИ е в световен мащаб и получените данни са противоречиви, изискват потвърждение или опровержение, което може да бъде получено само чрез нови изследвания и това е глобална стойност, В крайна сметка, колкото по-потвърдени са асоциациите на генетичните маркери на болестите, толкова по-информативна ще бъде оценката на отделния човешки геном, който ще помогне за определяне на индивидуалния генетичен риск, предотвратяване на развитието на болести и може да стане основа за създаване на нови лекарства.