BLOG DIABETIC

• Хипогликемия

Вероятно сте се чудили как бихте могли да развиете диабет? Може да се притеснявате, че вашите деца също ще имат диабет.

За разлика от някои черти, захарният диабет не се наследява по проста схема. Ясно е обаче, че някои хора са по-склонни да развиват диабет, отколкото други.

Какво води до диабет?

Диабет тип 1 и 2 имат различни причини. И в двата случая важна роля играят два фактора. Вие наследявате предразположение към болестта. Но самите гени не са достатъчни за развитието на болестта. Доказателство за това са близнаците. Идентичните близнаци имат едни и същи гени. Но когато един от близнаците се разболее от диабет тип 1, другият го получава само в 50% от случаите. Когато един от близнаците има диабет тип 2, рискът от заболяване с другия е 75%.

Диабет тип 1

В повечето случаи за заболяване от диабет тип 1 човек трябва да наследи рисковите фактори едновременно от бащата и от майката. Ние вярваме, че тези фактори са по-често срещани при белите, тъй като европейската раса има най-високо ниво на диабетици тип 1.

Повечето диабетици искат да знаят защо имат диабет. Затова изследователите искат да разберат причините. Едно от "тригерите" е екологията.

Trigger може да бъде студено време. Захарен диабет тип 1 се развива по-често през зимата, отколкото през лятото и е по-често в райони с преобладаващо студен климат.

Друга причина могат да бъдат вируси. Възможно е вирус, който има слаб ефект върху повечето хора, причинява диабет тип 1 в други.

Диета в ранна детска възраст също може да играе силна роля. Диабет тип 1 е по-рядко срещан при кърмачки и при тези, които за първи път са започнали да ядат твърда храна на по-късна възраст.

За много хора с диабет тип 1, диабетът изглежда се е развивал от много години. В експерименти, включващи роднини на хора с диабет тип 1, изследователите са установили, че повечето от тези, които по-късно са получили диабет, са имали определени автоантитела в кръвта си в продължение на много години преди това. (Антителата са протеини, които унищожават бактерии или вируси. Автоантитела атакуват собствените тъкани на тялото).

Диабет тип 2

Диабет тип 2 има по-силна връзка със семейната история и родословие, отколкото тип 1 dabeth, въпреки че това също зависи от фактори на околната среда.

Проучвания на близнаци показват, че генетичната предразположеност има много голямо влияние върху развитието на диабет тип 2.

Лайфстайлът също силно влияе върху развитието на диабет тип 2. Затлъстяването обикновено е проблем на семейството и семействата, като правило, имат подобна диета и упражнения.

Ако имате роднини с диабет тип 2, тогава може да се предположи, че началото на диабета е провокирано от генетична предразположеност. Проучванията показват, че е възможно да се забави или предотврати появата на захарен диабет тип 2, просто трябва да намалите теглото си.

Диабет тип 1: Опасност за вашето дете

Като цяло, ако сте човек с диабет тип 1, шансът на Вашето дете да получи диабет е от 1 до 17 години.

Ако сте жена с диабет тип 1 и детето Ви е родено преди да сте навършили 25 години, рискът на Вашето бебе е 1 на 25; Ако детето ви се роди след 25 години, тогава диабетният му риск ще бъде 1 на 100.

Рискът за Вашето дете се удвоява, ако имате диабет преди 11-годишна възраст. Ако вие и вашият съпруг с диабет тип 1, рискът е от 1 до 10 до 1 до 4.

Има изключения от тези номера. Около 1 от 7 души с диабет тип 1 имат състояние, наречено тип 2 полигландуларен автоимунен синдром. В допълнение към диабета, тези хора също имат заболяване на щитовидната жлеза и лошо функциониращи надбъбречни жлези. Някои от тях също имат нарушения в имунната система. Ако имате този синдром, рискът на Вашето дете от диабет от 1 до 2 години.

Изследователите изучават как да се предскаже шансовете на човек да получи диабет. Например, повечето бели с диабет тип 1 имат гени, наречени HLA-DR3 или HLA-DR4. Ако вие и вашето дете сте бели, рискът за детето ви е по-висок.

Специалните тестове могат да определят риска за вашето дете. Тестът на глюкозата в тялото може да определи кои деца в училищна възраст са изложени на най-голям риск.

По-точен тест може да бъде направен при деца, които имат братя и сестри с диабет тип 1. Този тест измерва антителата към инсулина. Високото ниво може да означава, че детето има висок риск от развитие на диабет тип 1.

Диабет тип 2: Опасност за вашето дете

Диабет тип 2 се наследява. По-специално, тази тенденция се дължи на обучението на децата за лоши навици - страстта към бързите храни се предава от родителите им. Но има генетична основа.

Като цяло, ако имате диабет тип 2, рискът от развитие на диабет на Вашето дете е от 1 до 7, ако сте били диагностицирани преди 50-годишна възраст и 1 до 13, ако сте болни след 50-годишна възраст.

Някои учени смятат, че рискът за детето е по-голям, ако майката има диабет тип 2. Ако Вие и Вашият партньор имате диабет тип 2, рискът на Вашето дете е приблизително 50%.

Хората с определени редки видове диабет тип 2 имат и други рискове. Ако имате рядка форма, наречена диабетна млада (MODY), детето ви има шанс също да получи диабет, 50%

Молекулярна генетика на диабет тип 2

Определянето на генетичната чувствителност към диабет тип 2 е изключително трудна задача, тъй като в неговото развитие участват много гени, всеки от които има малък принос за развитието на болестта. Най-общо, гените, асоциирани със захарен диабет тип 2, могат да се разделят на „диабетични” (инсулинова резистентност или инсулинова секреция е намалена) и неспецифични гени или поддържащи гени (регулират апетита, консумацията на енергия, натрупването на интраабдоминална мазнина и т.н.). Освен това, факторите на околната среда и факторите на начина на живот играят важна роля в развитието на диабет тип 2. Еднакво важни за развитието на затлъстяването и диабет тип 2 са хранителните навици, които са под генетичен контрол или се формират поради семейни традиции, както и заседнал начин на живот. Емоционалният стрес води до разрушаване на компенсаторни механизми, прояви и влошаване на хода на заболяването.

Към днешна дата геномният анализ на асоциациите е разкрил повече от 15 гена, участващи в патогенезата на диабет тип 2.

Това са гени, които определят понижено ниво на секреция на инсулин от В-клетки на панкреаса и гени, отговорни за понижената чувствителност на периферните тъкани към инсулиновото действие.

Гени, които определят намаляването на функционалните възможности на В-клетките. Една от основните причини за развитието на тип 2 захарен диабет - понижената секреция на инсулин от панкреатични b-клетки изглежда е свързана до голяма степен с някои алели на KCNJ11 и ABCC8 гените, кодиращи съответно SIRL рецептора на сулфонилуреята, мембраната на В-клетките на панкреаса регулира канал за транспортиране на калиеви йони, чието функциониране зависи от концентрацията на АТФ.

При ниско ниво на глюкоза в кръвта и съответно ниска концентрация на АТФ в b-клетките, калиевият канал е отворен и поради функционирането на този канал се създава мембранен потенциал, който предотвратява проникването на калциеви йони във вътрешността на В-клетката.

След увеличаване на концентрацията на глюкоза в кръвта, тя започва да прониква в b-клетките поради пасивна дифузия по градиента на концентрация, която се усилва от глюкозния транспортер тип 2. t

Вътре в клетката глюкозата се фосфорилира от глюкокиназа до глюкоза-6-фосфат и се метаболизира до АТР чрез гликолиза или чрез цикъла на Кребс в митохондриите. Увеличаването на концентрацията на АТР води до затваряне на калиевия канал и деполяризация на клетъчната мембрана. Това от своя страна води до отваряне на калциевия канал и увеличаване на концентрацията на калциеви йони вътре в b-клетките, което насърчава движението на гранулите, съдържащи инсулин чрез В-клетъчната мембрана и секрецията на инсулин в кръвния поток. По този начин, калиевите канали играят значителна роля в стимулираната с глюкоза инсулинова секреция и са точката на прилагане на действието на глюкозо-понижаващи сулфонилурейни лекарства, които повишават секрецията на инсулин.

Предполага се, че високата честота на тези полиморфни маркери в популацията може да бъде една от причините за високия риск от развитие на диабет тип 2 в общите популации. Редица активиращи мутации на тези гени лежат в основата на развитието на неонаталния захарен диабет, който също е чувствителен към действието на сулфонилурейните лекарства.

Генът на транскрипционния фактор 7 TCF7L2 кодира транскрипционен фактор, който е основната част от Wnt пътя, включен в регулацията на растежа, развитието и механизмите на функциониране на различни клетки, включително В-клетки на панкреаса. Предполага се, че участието на този ген в развитието на захарен диабет тип 2 може да бъде изразено като директно намаляване на функцията на В-клетките или индиректни ефекти чрез промяна в секрецията на глюкагон-подобен пептид-1.

Сред останалите гени, участващи в намаляването на функцията на апаратурата, се разграничават следните:
• трансмембранен цинков транспортер тип 8 - SLC30A8;
• протеинов ген, свързан с регулаторната субединица-1 на циклин-зависимата киназа тип 5 - CDKALJ;
• гени - инхибитори на циклин-зависими кинази - CDKN2A и 2В;
• ген за протеина, който свързва инсулиноподобен растежен фактор 2 иРНК - IGF2BP2;
• HEX самостоятелно гени кодира транскрипционен фактор, включен в ембрионалния стадий при образуването на панкреаса и черния дроб;
• IDE ген - кодира инсулиназа - ензим, който участва в разграждането на инсулин и други пептидни хормони.

Гени, отговорни за понижената чувствителност на периферните тъкани към действието на инсулина.
• PPARG генът участва в диференциацията и функцията на адипоцитите. Неговият полиморфен маркер Pro2A1a е свързан с намалена чувствителност на периферните тъкани към действието на инсулина. Доминиращата негативна мутация на свързаната с лиганд протеинова област е показана от проучвания, които водят до частична липодистрофия, тежка инсулинова резистентност, диабет и ранна хипертония.
Генът на адипонектиновия протеин, ADIPOQ, кодира производството на адипонектинов протеин от белите мастни клетки. Намалената концентрация на адипонектин е една от причините за развитието на инсулинова резистентност. В това отношение, генът A DIPOQ се счита за един от кандидат гените, които определят податливостта не само на намалената чувствителност на периферните тъкани към действието на инсулина, но също и на развитието на диабет тип 2.
• Гени, кодиращи рецепторите на адипонектин - AD1PORI и -2. (Току-що започнаха проучвания и все още не са получени надеждни данни).

И накрая, ген, свързан със затлъстяване и увеличаване на масата на мастната тъкан, чиято функционална роля в развитието на затлъстяването все още не е напълно ясна. Въпреки това, генът FTO е интересен, защото той е единственият ген, чиито алелни варианти предразполагат към развитието на диабет тип 2 и са свързани едновременно с телесното тегло. Установена е асоциация с индекса на телесна маса при деца и юноши над 7-годишна възраст.

Проучванията, насочени към проучване на предразполагащи към развитието на диабет тип 2 при деца и юноши, са твърде малки по размер, за да могат да се направят надеждни заключения. Към днешна дата, за съжаление, гените за податливост към диабет тип 2, описани при възрастни, не са изследвани в педиатричната популация.

Аллелният вариант G3I9S на HNF1A гена се оказа единственият потвърден предразполагащ маркер, силно свързан с развитието на диабет тип 2 при деца и юноши в Oji-Cree, канадци по произход. Хомозиготното състояние на този алелен вариант е установено при деца с диабет 4 пъти по-често, отколкото при възрастни пациенти. Това проучване подкрепя хипотезата, че в рамките на една популация маркерите на чувствителност към диабет тип 2 при деца ще бъдат същите като при възрастни в тази популация, но те ще имат по-висок генетичен товар.

Генетика на диабет тип 1

Всеки от пациентите с диабет тип 1 вероятно се питаше: „Защо се разболях? Как се разболях? "

В момента няма ясен отговор относно механизма на развитие на захарен диабет от тип 1 и тип 2. Диабетът е заболяване, което не се наследява по прост модел “от родители на деца”, иначе наличието на диабет в някого от семейството би довело до факта, че през XXI век почти цялото население на света би имало това заболяване.

Ясно е обаче, че някои хора се раждат по-податливи на диабет тип 1, отколкото други. Каква е причината? Нека се опитаме да разберем.

Диабет тип 1 има различни причини за неговото развитие. Тя не може да бъде взета като студено или болно, като се използва много захар, сладка.

Каква е основата на развитието на диабет тип 1?

1. Генетични (наследствени) фактори.

Всички ние сме в една или друга степен като родители или баби и дядовци. Това се случва във връзка с прехвърлянето на част от генетичната информация от майката и бащата. Това определя нашия външен вид, склонност към някои заболявания, резистентност към другите. Следователно, ако се има предвид диабет тип 1 и генетика, без съмнение, хората, които са предразположени или са развили тип 1 захарен диабет, имат свои собствени характеристики в структурата на гените. Като правило, сред този контингент от хора се откриват същите видове клетки в по-голяма степен, което най-вероятно създава предразполагащ фон за развитието на диабета.

Сами по себе си тези гени (структурна наследствена единица) не могат да причинят развитие на диабет тип 1. Това е доказано в изследването на идентични близнаци, които имат същата генетична информация. Ако едно дете развива диабет тип 1, честотата на другия е 3 от 4. Това означава, че вероятността да се разболее от втория е изключително висока, но не и 100%. По този начин, да се счита, диабет тип 1 само като наследствено заболяване.

2. Автоантитела

Автоантителата представляват втората причина за развитието на диабет тип 1. Имунната система ни помага да се предпазим от много външни фактори, например от бактерии, вируси, канцерогени, които могат да навредят на нашето здраве. В отговор на такива фактори, имунната система отделя антитела (вещество, което може да унищожи чужд агент).

Има ситуации, в които имунната ни система се провали и затова започва да разпознава нашите органи като чужд агент и да отделя антитела, насочени към тяхното разрушаване (автоантитела), в резултат на което нашите органи са повредени, с последващо развитие на тяхната недостатъчност. Това се случва при диабет тип 1.

Нашата собствена имунна система, а именно антитела, уврежда В-клетките на панкреаса, които синтезират и секретират инсулин. По този начин се развива пълен (абсолютен) инсулинов дефицит, който изисква незабавна инсулинова терапия.

Възможно е да се изследват хора с висок риск от развитие на захарен диабет тип 1 за наличие на автоантитела, но като правило това е доста скъпа процедура, при която няма 100% гаранция за откриване на антитела в кръвта, следователно, този метод на изследване се използва в по-голяма степен. за научни цели. Дори и в кръвта да има антитела, това не може да помогне на човек, тъй като все още няма методи, които да предпазват от развитие на диабет тип 1.

3. Фактори на околната среда

Екологични фактори, които включват храната, която консумираме, стрес, инфекции и др. Като правило такива фактори в настоящата диабетология се считат за провокативни елементи (тригери).

Така може да се заключи, че само при едновременна комбинация от генетична предразположеност, наличието на автоантитела в кръвта, увреждане на В-клетките на панкреаса и провокиране на фактори на околната среда, човек развива диабет тип 1.

Какво е важно да се разбере, ако има хора с диабет тип 1 в семейството?

Ако имате членове на семейството (сестра, брат, родители), които имат диабет тип 1, трябва да знаете, че имате предразположение към заболяването. Това обаче не означава, че ще го развиете. В същото време на този етап от развитието на науката не знаем как да предотвратим развитието на диабет тип 1 сред хората в риск.

Имам диабет тип 1, така че децата ми също ще имат диабет тип 1?

Диабет тип 1 се среща при 3 от 1000 души, което е 10 пъти по-малко от честотата на диабет тип 2. Понякога е възможно да се идентифицират лица с повишен риск от развитие на диабет тип 1. По правило генетичните изследвания се използват само в изследователски проекти. Повечето експерти са съгласни, че при наличие на захарен диабет тип 1 при бащата, рискът от заболяване при дете е 5-10%. По необяснима причина рискът от развитие на захарен диабет тип 1 при дете, родено от майка, страдаща от диабет, е само 2-3%. Ако и двамата родители имат диабет тип 1, честотата ще бъде значително по-висока (до 30%).

Захарен диабет тип 1 е не-наследствено заболяване, въпреки че при деца съществува риск от развитие на захарен диабет, това заболяване не се среща във всички и не винаги. Няма причина за отчаяние!

Генетика на диабет тип 1

В статията е представен анализ на литературни данни за съвременни изследвания в областта на генетичната предразположеност към диабета. Направен е опит да се обобщят данните, получени през последните няколко години, в една единствена хипотеза, която отчита генетични, имунологични и външни фактори, влияещи върху развитието на диабет тип 1.

Ключови думи: диабет тип I, автореактивни Т лимфоцити, МНС молекули, HLA антигени.

Генетика на диабет тип I

Рижков, П. А., Рижкова, Н. С., Коновалова Р. В.

Статията е представена. Установено е, че е дадена хипотезата за диабета.

Ключови думи: диабет тип I, автореактивни Т-клетки, МНС молекули, HLA-антигени.

въведение

Към днешна дата диабетът е на първо място по разпространението сред ендокринните заболявания. В света има около 135 милиона пациенти със захарен диабет и броят им нараства ежегодно с 5-7% [2]. Като цяло, към 2010 г. броят на пациентите с диабет на нашата планета е 285 милиона души, а до 2030 г. се очаква да се удвои [33]. Разпространението на диабета варира значително в различните страни и региони. Известно е, че честотата на диабет тип 1 се увеличава от юг на север и от изток на запад. Висока заболеваемост се наблюдава в скандинавските страни (Финландия, Швеция, Дания), а диабетът е най-рядък в страните от Изтока (Корея, Япония). В Русия броят на болните от захарен диабет през 2010 г. е малко над 3 милиона души и според прогнозата през следващите две десетилетия ще бъдат регистрирани 5,81 милиона пациенти, докато същият брой пациенти няма да бъдат идентифицирани [6]. Захарен диабет се отнася до мултифакторни заболявания, неговото развитие се дължи на комбинация от генетична предразположеност и действието на неблагоприятни фактори на околната среда. Тъй като напоследък е натрупано голямо количество данни за влиянието на генетичните фактори върху развитието на захарния диабет, препоръчително е да се обобщят и да се представи цялостната картина, разработена досега в изследването на генетиката на диабета. Различават генетично (наследствено) поради негенетично определени форми на диабет. Генетично обусловеният захарен диабет е хетерогенен. Отчитайки патогенезата, може да се разграничи условно инсулин-зависим (тип I) и неинсулинозависим (тип II) диабет. Тази статия е посветена на първия тип диабет.

Диабет тип I

Диабет тип I е автоимунно заболяване, характеризиращо се със следните клинични признаци: висока степен на хипергликемия, наличие на хипогликемия и кетоацидоза по време на декомпенсация на диабета, бързо развитие на инсулиновия дефицит (в рамките на 1-2 седмици) след проявата на заболяването. Инсулиновата недостатъчност при диабет тип 1 се дължи на почти пълното разрушаване на β-клетките на панкреаса, отговорни за синтеза на инсулин в човешкото тяло. Въпреки големия брой проучвания в тази област, механизмът за развитие на диабет тип 1 остава неясен. Смята се, че иницииращият фактор за развитието на диабет тип 1 е увреждане на β-клетките на панкреаса чрез действието на един или няколко неблагоприятни фактори на околната среда (фиг. 1). Такива фактори включват някои вируси, токсични вещества, пушени продукти, стрес. Тази хипотеза се потвърждава от наличието на автоантитела към антигените на панкреатичните островчета, които според повечето изследователи са доказателство за автоимунни процеси в организма и не са пряко включени в механизмите на разрушаване на β-клетките. В допълнение, има редовно намаляване на броя на автоантитела, тъй като периодът се удължава от началото на развитието на диабет тип I. Ако в първите месеци от началото на заболяването антителата се откриват в 70-90% от изследваните, то след 1-2 години от началото на заболяването - само в 20%, докато автоантитела се откриват и преди клиничната проява на диабет тип 1 и при роднини на пациенти, и най-често в роднини с идентични HLA системи [22]. Автоантитела към панкреатични островни антигени са имуноглобулини от клас G. Трябва да се отбележи, че при диабет тип 1, антитела от клас IgM или клас IgA не се откриват дори при остро развито заболяване. В резултат на разрушаването на бета-клетките се освобождават антигени, които задействат автоимунния процес. Ролята на тези активиращи автореактивни Т-лимфоцити се твърди от няколко различни автоантигени: препроинсулин (PPI), глутамат декарбоксилаза (GAD), инсулином-асоцииран антиген 2 (I-A2) и цинков транспортер (ZnT8) [30, 32].

Фигура 1 - Предварителна схема на развитие на диабет тип 1, като се вземат предвид генетичните и външните фактори

След увреждане на β-клетките, молекулите HLA клас 2, които обикновено не присъстват на повърхността на неимунните клетки, започват да се експресират на тяхната повърхност. Експресията на HLA антигени клас 2 от неимунни клетки превръща последния в антиген-представящи клетки и ги поставя на сериозен риск. Причината за аберантната експресия на клас 2 МНС-протеини от соматични клетки не е напълно ясна. Въпреки това, беше показано, че при продължително in vitro излагане на Р-клетки с у-интерферон, такава експресия е възможна. Употребата на йод на места с неговата ендемия е съпътствана от подобна експресия на клас 2 МНС-протеини на тироцитите, което води до увеличаване на броя на пациентите с автоимунен тиреоидит в тези области. Този факт също доказва ролята на факторите на околната среда в появата на аберантна експресия на клас 2 МНС белтъци върху Р-клетки. Като се вземат предвид горните факти, може да се предположи, че характеристиките на алелния полиморфизъм на HLA гени в специфични индивиди влияят върху способността на Р-клетките да експресират МНС-протеини от клас 2 и, следователно, податливостта към диабет тип 1.

Освен това наскоро беше установено, че инсулин-продуциращите бета-клетки експресират клас 1 МНС-протеини на тяхната повърхност, които представят пептиди за цитотоксични CD8 + Т лимфоцити [34].

Ролята на Т-лимфоцитите в патогенезата на диабет тип 1

От друга страна, полиморфизмът на гените на HLA системата определя селекцията на Т-лимфоцити по време на съзряване в тимуса. В присъствието на някои алели на гените на HLA система, изглежда, че Т-лимфоцитите, които носят рецептори на автоантигена (ите) на панкреатичните β-клетки на тяхната повърхност, не се елиминират, докато в здрав организъм такива Т-лимфоцити се разрушават в етапа на узряване., Така, ако има предразположение за диабет тип 1, в кръвта циркулира определено количество автореактивни Т-лимфоцити, които се активират при определено ниво на авто-антиген (и) в кръвта. В същото време, нивото на автоантиген (и) се повишава до прагова стойност или като резултат от директното унищожаване на β-клетки (от химични вещества, вируси) или от наличието на вирусни агенти в кръвта, чиито антигени реагират кръстосано с панкреатични β-клетъчни антигени.

Трябва да се отбележи, че Т-регулаторните клетки (Treg) са пряко включени в регулирането на активността на автореактивните Т-лимфоцити, като по този начин се осигурява поддържането на хомеостаза и автотолерантността [16, 29]. Т.е. клетките Treg изпълняват функцията за защита на организма от автоимунни заболявания [7]. Регулаторните Т-клетки (Tregs) активно участват в поддържането на само-толерантност, имунната хомеостаза и антитуморния имунитет. Смята се, че те играят важна роля в развитието на рака. Техният брой корелира с по-агресивен статус на заболяването и ви позволява да предскажете времето на лечението. В допълнение, нарушаването на функцията или честотата на Tregs клетките може да доведе до различни автоимунни заболявания, включително диабет тип 1.

Treg клетките са субпопулация от Т-лимфоцити, експресиращи рецептори на интерлевкин 2 на техните повърхности (т.е., те са CD25 +) [28]. Въпреки това, CD25 не е изключително специфичен маркер на Treg клетките, тъй като неговата експресия на повърхността на ефекторните Т лимфоцити настъпва след активиране [25]. Основният маркер на Т-регулаторните лимфоцити е вътреклетъчният транскрипционен фактор FoxP3, експресиран на клетъчната повърхност, известен също като IPEX или XPID [9, 14, 26]. Той е най-важният регулаторен фактор, отговорен за развитието и функционирането на Т-регулаторните клетки. В допълнение, екзогенният IL-2 и неговият рецептор играят ключова роля в оцеляването на Treg клетките в периферията [27].

Има и предположение, че автоимунният процес се задейства не от разрушаването на β-клетките, а от тяхната регенерация поради такова разрушаване [1].

Генетична предразположеност към диабет

По този начин, основният генетичен принос за предразположението към диабет тип 1 се прави от гените на HLA системата, а именно гените, кодиращи молекулите от клас 2 на основния човешки комплекс за хистосъвместимост. Понастоящем има не повече от 50 HLA области, които влияят значително на риска от развитие на диабет тип 1. Много от тези региони съдържат интересни, но неизвестни досега кандидат гени. Генетичните региони, които са свързани с развитието на диабет тип 1, обикновено се наричат ​​IDDM асоциативни локуси. В допълнение към HLA системните гени (IDDM1 локус), значима асоциация с тип 1 DM е инсулиновия генен регион при 11p15 (IDDM2 локус), 11q (IDDM4 локус), 6q, и евентуално областта на хромозома 18. Възможни кандидат гени в области на комуникация включват (GAD1 и GAD2, които кодират ензима глутамат декарбоксилаза; SOD2, който кодира супероксиддисмутазата; и локуса на кръвните групи на Kidd) вероятно играят важна роля [8].

Други важни локуси, свързани с T1D, са PTPN22 гена при 1p13, CTLA4 при 2q31, интерлевкин-2а рецептор (CD25, кодиран от IL2RA) локус 10р15, IFIH1 (известен също като MDA5) при 2q24 и най-скоро открития CLEC16A (KIAA0350) на 16p13, PTPN2 при 18p11 и CYP27B1 при 12q13 [31].

Генът PTPN22 кодира лимфоиден протеин на тирозин фосфатаза, също наречен LYP. PTPN22 е директно свързан с активирането на Т клетки. LYP потиска T-клетъчния рецепторен (TCR) сигнал [13]. Този ген може да се използва като мишена за регулиране на функцията на Т клетките, тъй като той изпълнява функцията на инхибиране на TCR сигнализиране.

Генът CTLA4 кодира ко-рецепторите на повърхността на Т-лимфоцитните клетки. Той също е добър кандидат за въздействие върху развитието на T1DM, тъй като той влияе отрицателно върху активирането на Т-клетките [21].

Генът на интерлевкин 2а рецептор (IL2RA) се състои от осем екзона и кодира а-веригата на IL-2 рецепторния комплекс (известен също като CD25). IL2RA играе важна роля в регулирането на имунитета. IL2RA се експресира върху регулаторни Т-клетки, които, както е споменато по-горе, е от съществено значение за тяхното функциониране и съответно за потискане на Т-клетъчния имунен отговор и автоимунни заболявания. Тази функция на гена IL2RA показва потенциалната му роля в патогенезата на T1DM, вероятно с участието на регулаторни Т клетки [20].

Генът CYP27B1 кодира витамин D 1α-хидроксилаза. Поради важната функция на витамин D за регулиране на имунитета, той се счита за кандидат ген. Elina Hepponen и колеги открили, че генът CYP27B1 е свързан с T1D. Генът вероятно включва механизъм за въздействие върху транскрипцията. В резултат на изследването е доказано, че витамин D може по някакъв начин да потисне автоимунните реакции, насочени към β-клетките на панкреаса. Епидемиологичните данни показват, че добавките на витамин D могат да попречат на развитието на диабет тип 1 [15].

Генът CLEC16A (преди KIAA0350), който се експресира почти изключително в имунни клетки и кодира протеиновата последователност на лектиновата област от тип С. Той се експресира в бета-лимфоцити като специализирани АРС (антиген-представящи клетки). Особено интересно е, че е известно, че лектините от тип С играят важна функционална роля при представянето на антигена и представянето на β клетки [11].

Генетичният анализ на модела на инсулинозависимия диабет, свързан с основния хистосъвместим комплекс при мишки, показва, че основният хистосъвместим комплекс играе важна роля в развитието на заболяването при взаимодействие с 10 други локуса на чувствителност в различни места на генома [23].

Смята се, че HLA системата е генетична детерминанта, която определя чувствителността на Р-клетките на панкреаса към вирусни антигени или отразява тежестта на антивирусния имунитет. Установено е, че при инсулин-зависим захарен диабет В8, Bwl5, В18, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4 антигени често се откриват. Доказано е, че наличието на BL или B15 HLA антигени при пациенти повишава риска от диабет с 2-3 пъти и при едновременно присъствие на В8 и В15 - 10 пъти. При определяне на хаплотиповете Dw3 / DRw3 рискът от захарен диабет нараства с 3,7 пъти, Dw4 / DRw4 - с 4,9, а Dw3 / DRw4 - с 9,4 пъти [1].

Основните гени на HLA системата, свързани с чувствителност към развитието на тип 1 DM са гените HLA-DQA1, HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-DRA и HLA-DRB5. Поради обширни изследвания в Русия и по света, беше установено, че различни комбинации от HLA гени гени имат различни ефекти върху риска от развитие на диабет тип 1. Висока степен на риск е свързана с хаплотипите DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) и DR4 (DRB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). Среден риск, комбиниран с гаплотипи DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501), DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402), DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303) и DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Освен това беше установено, че някои алелни комбинации имат защитен ефект срещу развитието на диабет. Тези хаплотипове включват DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602), DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) - висока степен на защита, DR4 (DRB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 *) 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) и DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201) е средната степен на защита [3]. Трябва да се отбележи, че чувствителността към развитието на диабет тип 1 зависи от популацията. Така някои хаплотипове в една популация имат изразено защитно действие (Япония), докато в други те са свързани с риск (скандинавските страни).

В резултат на изследването се откриват нови гени през цялото време, които са свързани с развитието на диабет тип 1. Така, когато се анализират в шведски семейства с 2360 SNP маркера в рамките на мястото на основния хистосъвместим комплекс и съседни локуси в центромера, данните за асоциацията на тип 1 DM с IDDM1 локуса в основния човешки комплекс за хистосъвместимост, най-силно изразена в областта на HLA-DQ / DR. Също така беше показано, че в центромерната част, пикът на асоциацията е в генетичния регион, кодиращ инозитол 1, 4, 5-трифосфатен рецептор 3 (ITPR3). Изчисленият популационен риск за ITPR3 е 21,6%, което показва важен принос на гена ITPR3 за развитието на диабет тип 1. Двулокусният регресионен анализ потвърди ефекта от промяната в гена ITPR3 върху развитието на диабет тип 1 и този ген е различен от всеки ген, кодиращ молекулите от втория клас на главния комплекс за хистосъвместимост [24].

Както вече споменахме, в допълнение към генетичната предразположеност, външните фактори влияят върху развитието на захарен диабет тип 1. Както показват последните проучвания при мишки, един от тези фактори е предаването на имуноглобулини от пациент на автоимунна майка към потомство. В резултат на това предаване, 65% от поколението е развило диабет, като блокира предаването на имуноглобулините на майката към потомството, само 20% от потомството се разболява [17].

Генетична взаимовръзка на диабет тип 1 и 2

Наскоро бяха получени интересни данни за генетичната връзка между първия и втория тип диабет. Li et al. (2001) оценяват разпространението на семейства с двата вида диабет във Финландия и изследват, при пациенти с диабет тип II, асоциации между фамилна анамнеза за диабет тип 1, антитела към глутамат декарбоксилаза (GADab) и HLA-DQB1 генотипи, свързани с първия тип диабет, След това, в смесени семейства с диабет тип 1 и тип 2, те изследват дали общия HLA хаплотип в членовете на семейството с диабет тип 1 има ефект върху диабет тип 2. Сред 695 семейства, в които има повече от 1 пациент с диабет тип 2, 100 (14%) също са имали роднини с диабет тип 1. Пациентите с втори тип диабет от смесени семейства, по-често са имали GAD антитела (18% срещу 8%) и DQB1 * 0302 / X генотип (25% срещу 12%), отколкото пациенти от семейства с диабет само от тип 2; те обаче имат по-ниска честота на генотипа DQB1 * 02/0302 в сравнение с възрастни пациенти с диабет тип 1 (4% срещу 27%). В смесени семейства, инсулиновата реакция към глюкозен товар е по-лоша при пациенти с рискови хаплотипове HLA-DR3-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 или DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302, в сравнение с пациенти без такива хаплотипове. Това обстоятелство не зависи от наличието на GAD антитела. Авторите заключават, че тип 1 и 2 на диабет са групирани в една и съща фамилия. Общият генетичен фон при пациенти с диабет тип 1 предразполага диабетици тип 2 към наличието на автоантитела и, независимо от наличието на антитела, до намалена секреция на инсулин. Техните изследвания също така потвърждават възможното генетично взаимодействие между диабет тип 1 и диабет тип 2, дължащо се на HLA локуса.

заключение

В заключение, може да се отбележи, че през последните 10 години изследователите са напреднали в изучаването на генетиката и механизма на развитие на диабет тип 1, но механизмът на наследяване на чувствителност към диабет тип 1 остава неясен и няма последователна теория за развитието на диабета, която обяснява всичко в тази област са данни. Изглежда, че основният фокус в изследването на захарния диабет сега трябва да бъде компютърното моделиране на податливостта към диабета, като се вземе предвид различният потенциал за диабет на алелите в различните популации и тяхната връзка помежду си. В този случай най-интересното от гледна точка на началото на диабет тип 1 може да бъде изследването на механизмите на: 1) избягване на смъртта на автореактивни Т-лимфоцити по време на селекционния процес в тимуса; 2) анормална експресия на β-клетки на молекулите на основния комплекс за хистосъвместимост; 3) дисбаланс между автореактивните и регулаторните Т-лимфоцити, както и търсенето на функционални връзки между локусите на асоциацията с тип 1 DM и механизмите на развитие на автоимунитета. Като се имат предвид резултатите от последните проучвания, е възможно с известна оптимизъм да се предположи, че пълното разкриване на генетичните механизми на развитието на диабета и неговото наследяване не е много далеч.

Генетика на диабета

Съществуват два основни вида захарен диабет: тип I (инсулинозависим - IDDM) и тип II (инсулин-независим - NIDDM), съответно 10 и 88%. Те се характеризират с типична начална възраст, съгласуваност на идентични близнаци и асоциация със специфични алели на основния комплекс за хистосъвместимост (МНС - основен комплекс за хистосъвместимост). Натрупването на семейството се наблюдава и при двата вида захарен диабет, но в същото семейство обикновено присъстват само тип I или тип II.

Диабет тип I се среща в бялата популация с честота около 1 на 500 (0.2%), по-рядко в африканските и азиатските популации. Обикновено се среща в детска или юношеска възраст и се причинява от автоимунно увреждане на В-клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин. При по-голямата част от болните деца още в ранна детска възраст, много преди развитието на очевидни прояви на болестта, се произвеждат множество автоантитела срещу редица ендогенни протеини, включително инсулин.

Асоциация на основния комплекс хистосъвместимост при захарен диабет тип I

При диабет тип I има потвърждение за ролята на генетичните фактори: съгласуването на идентични близнаци е приблизително 40%, което далеч надхвърля 5% от съгласуваността между противоположни индивиди. Рискът от диабет тип I за проб и пациентите sibs е около 7%, което дава процент на наследственост hs = 7% / 0.2% = -35. Отдавна е известно, че локуса на МНС е основният генетичен фактор при диабет, тъй като около 95% от всички пациенти с диабет тип I (в сравнение с около 50% в нормалната популация) - хетерозиготни носители на алели HLA-DR3 или HLA-DR4 в HLA клас II локуса в МНС [HLA - човешки левкоцитни антигени].

Първото проучване, което показва асоциацията на HLA-DR3 и HLA-DR4 с диабет тип 1, използвайки стандартни методи за проверка на надеждността на различията между различни HLA алели, се извършва чрез in vitro имунологични реакции. По-късно този метод е заменен с директно определяне на ДНК последователността на различни алели. Последователността на хистосъвместимостта в голям брой пациенти установи, че „алелите“ на DR3 и DR4 не са само алели.

И двата DR3 и DR4 могат да бъдат разделени на десетки алели, разположени на мястото, което сега се нарича DRB1, и дефинирани на нивото на ДНК последователността. Освен това стана ясно, че връзката между някои алели DRB1 и тип 1 захарен диабет е частично причинена от алел в друг локус на клас II, DQB1, разположен приблизително на 80 килобази от DRB1, заедно образуващи общ хаплотип (поради неравновесно сцепление; виж глава 10) един с друг. DQB1 кодира В-верига, една от веригите, които образуват клас II DQ протеинов димер. Оказва се, че присъствието на аспарагинова киселина (Asp) в позиция 57 на DQ b-веригата е тясно свързано с резистентност към диабет тип I, докато други аминокиселини в това положение (аланин, валин или серия) определят податливостта.

Около 90% от пациентите с захарен диабет тип I са хомозиготни за DQB1 алелите, които не кодират аспартанова киселина в 57 позиция. Тъй като DQ молекулата и по-специално 57-та позиция на р-веригата е критична за асоциирането на антигена и пептида и Т-клетъчния отговор, изглежда, че разликите в прикрепването на антигена, определен от определена аминокиселина в 57-та позиция на р-веригата на DQ, директно допринасят за автоимунния отговор, който разрушава инсулина. произвеждащи панкреатични клетки. Въпреки това, други локуси и алели в МНС също са важни, както може да се види от факта, че някои пациенти с диабет тип 1 имат в това положение азотната киселина на В-веригата.

Гените, които се различават от локусите на основния хистосъвместим комплекс II клас при захарен диабет тип I

Хаплотипът на МНС е отговорен само за част от генетичния принос към риска от диабет тип I в пробанд сибс. Семейните проучвания показват, че дори когато братята и сестрите имат същите хаплотипове от клас II на МНС, рискът от заболяването е приблизително 17%, което е значително по-ниско от индекса на конкордантност при идентични близнаци, равен на приблизително 40%. Следователно, в генома трябва да има и други гени, които предразполагат за развитието на захарен диабет тип I и се различават при идентични близнаци и братя и сестри със сходни условия на околната среда.

В допълнение към МНС, те предполагат промени в повече от дузина локуси, които увеличават чувствителността към диабет тип I, но само три от тях са надеждно потвърдени. Това е променливостта на броя на тандемните повторения в промотора на инсулиновия ген и простия нуклеотиден полиморфизъм в гена на имунния регулатор CTLA4 и в гена PTPN22, кодиращ протеинова фосфатаза. Идентифицирането на други гени на чувствителността за диабет тип I, както в, така и извън него, е обект на интензивно изследване. В момента естеството на негенетичните рискови фактори за захарен диабет тип 1 е до голяма степен неизвестно.

Самите генетични фактори обаче не причиняват диабет тип I, тъй като индексът на конкордантност при идентични близнаци не е 100%, а само около 40%. Докато не се получи по-пълна представа за участието на генетични и негенетични фактори в развитието на захарен диабет тип 1, консултирането за оценка на риска остава емпирично.

Генетика на захарния диабет (лекция 12) Текст на научната статия по специалността "Медицина и здравеопазване"

Анотация на научна статия по медицина и обществено здраве, автор на научна работа - Семински Игор Жанович, Ягелская М.В.

Значението на генетичните фактори в развитието на захарния диабет сега е общопризнато. Трудността на генетичния анализ на захарния диабет се свързва с наличието на изразен клиничен полиморфизъм, както и с липсата на единичен ген, който определя развитието на заболяването. Въпреки това, развитието на популационния генетичен анализ, научният и техническият прогрес в областта на молекулярната генетика позволяват да се отговори на много въпроси, свързани с ролята на наследствеността в развитието на захарен диабет (особено тип 1).

Свързани теми в медицинските и здравните изследвания, автор на изследването е Семински Игор Жанович, Ягелска М.В.

Генетика на диабета

Стойността на генетичните фактори в развитието на диабета сега е конвенционална. Факт е, че това не е проблем. Няма съмнение обаче, че има развитие в областта на генетичния анализ.

Текст на научната работа на тема “Генетика на захарния диабет (лекция 12)”

ОПИТЪТ НА ИЗПОЛЗВАНЕТО НА СУ-ЖОКОВА ТЕРАПИЯ В СТОМАТОЛОГИЧНАТА ПРАКТИКА

E.V. Волков (Усть-Илимск, Стоматологична болница №1) Той

в стоматологичната практика. литература

1. Зилов В.Г., Борисова Н.В., Меримская О.С. Су Джок терапия: използването на системи за кореспонденция на ръцете, краката и пръстите на деня за облекчаване на болката синдроми // Наръчник за лекари. Международна асоциация на Су Джок акупунктура, Неправителствен институт за допълнително образование и медицина Су Джок Академия. - М., 2000. - 24 p.

2. Стояновски Д.Н. Рефлексотерапия // Справочник. / ed. MD проф. SM Zolnikova. - Кишинев: Карта на Moldoveniyskei. - 1987. - С. 11-26.

3. Pak Jae Woo Енергийна система на взаимодействието на човешкото тяло. -М.: Su Jok Academy, 1996. - 176 с.

© СЕМИНСКИЙ И.Ж., ЯГЕЛСКА МВ -UDC 18.177-089.888.11 + 616.697 (075.8 (075.8))

ГЕНЕТИКА НА ДИАБЕТИТЕ (Лекция 12)

I.Zh. Seminskt, M.V. Yagelskaya.

(Иркутски държавен медицински университет, ректор - академик на МТА и AS Висше медицинско училище, проф. А. А. Майборода, курс по медицинска генетика, ръководител - проф. И.Ж. Семински)

Резюме. Значението на генетичните фактори в развитието на захарния диабет сега е общопризнато. Трудността на генетичния анализ на захарния диабет се свързва с наличието на изразен клиничен полиморфизъм, както и с липсата на единичен ген, който определя развитието на заболяването. Въпреки това, развитието на популационния генетичен анализ, научният и технологичният прогрес в областта на молекулярната генетика ни позволиха да отговорим на много въпроси относно ролята на наследствеността в развитието на захарен диабет (особено тип 1).

Подобряването на статистическите методи за генетичен анализ направи възможно отхвърлянето на прости моногенни хипотези за наследяване на диабета. Понастоящем захарният диабет се нарича мултифакторно (многофакторно) заболяване.

Нияма. Многофакторният модел на наследяване показва, че проявлението на заболяването се определя от съотношението на екологичните и генетичните фактори. При това, генетичен фактор предполага комбинация от алели на много полиморфни гени, свързани с калай захарен диабет 1, които в клиничната практика се наричат ​​"предразполагащи гени" или "генетични маркери" диабет 1 калай.

Съотношението на генетични и екологични фактори може да бъде изразено количествено като показател за наследственост. Неговата стойност е пряко зависима от честотата на повтарящите се случаи на заболяването в семействата на пациентите и обратно пропорционално на честотата на заболяването в популацията.

Според I.I. Дядо и др. коефициент на наследственост за всички 1 DM DM, които са възникнали през 2008 г. t

възраст от 0 до 40 години, в населението на Москва е 0.805, ако вземем пълната зависимост на развитието на заболяването от генетичните фактори за 1. Това означава, че 80% от развитието на диабет тип 1 зависи от наследствената чувствителност. и с 20% - от фактори на околната среда.

Голямо противоречие повдига въпроса за съотношението на генетични и екологични фактори в развитието на два вида диабет. Дълго време, на базата на по-висока честота на повтарящи се случаи в семействата на пациентите и по-висока конкордантност, заболяването на монозиготни близнаци DM 2 калай се счита за по-зависимо от генетични фактори, а DM 1 от калай по фактори на околната среда. Въпреки това, това не е взело предвид в достатъчна степен факта на значително по-голямо разпространение в популацията на диабет 2 калай, в сравнение с разпространението на диабет 1 калай. В проучването и статистическата обработка на данните бяха получени резултати, които показват, че значението на генетичните фактори в развитието на диабет тип 1 е все още малко по-високо, отколкото при диабет тип 2.

Развитието на диабет тип 2 с повече от 50% зависи от генетичния фактор, който определя изключителната роля на наследствеността при прогнозиране на заболяването.

Понастоящем са известни повече от 70 моногенни синдрома, клиничната проява на нарушена глюкозна толерантност или открит диабет е неразделна част. Следователно, мутациите в различни локуси могат да доведат до развитие на подобен фенотип. Въпреки това моногенните синдроми съставляват не повече от 1% от всички случаи на диабет, докато преобладаващата част от останалите случаи са свързани с така наречения идио-иатичен диабет.

При изучаването на генетиката на мултифакторните заболявания най-често се среща генетичният и епидемиологичен подход. Същността му се състои в сравняване на честотата на заболяването сред населението и в семействата на пациенти с диабет, което дава възможност да се получи най-достоверната оценка на значимостта на наследствените фактори в развитието на заболяването. Доказателство за генетична хетерогенност на определена форма на заболяването е увеличаването на роднините в сравнение с популационната честота на същата форма на заболяването, както при пациента, с когото е започнало изследването (пробан), и липсата на такова увеличение (в сравнение с данните за населението) за други форми. Анализът на семейния материал ни позволява да заключим, че два вида диабет са наследени независимо един от друг и са нозологично независими заболявания. От това следва, че системата от генетични фактори, определящи податливостта към два вида диабет. по-различно.

"Молекулярната генетика отвори фундаментално нови перспективи за разбиране на природата на захарния диабет, донесе силна основна забележка към драматичната тоналност на диагнозата инсулинозависим захарен диабет" (И. Дедов).,

За разлика от моногенните синдроми, комбинирани с различни нарушения на въглехидратния метаболизъм, при автоимунен диабет тип 1 причината за заболяването не е в мутацията на отделните гени. С развитието и усъвършенстването на методите на молекулярната генетика стана възможно да се изследва последователността на нуклеотидите. съставни гени. Оказа се, че много генетични системи се различават по ясно изразен полиморфизъм, различавайки се от един човек в друг по състав. Тези различни варианти на един и същ ген се наричат ​​алели. Конкретизиране на наследствената чувствителност към диабет тип 1 се извършва чрез изследване на асоциациите на различни полиморфни генетични системи с диабет. В същото време се изследва разпределението на отделните алелни варианти на даден ген в популацията и в случайна извадка от пациенти с диабет тип 1. В случай на

положителна асоциация, има натрупване на един или повече генетични маркери (варианти на гени и техните комбинации) при пациенти, но в сравнение с честотата на този маркер в популацията. Понастоящем са идентифицирани редица генетични локуси върху различни хромозоми, при които е открита асоциация на полиморфни алели с диабет тип 1 (Таблица 1).

Таблица 1. Локуси, определящи генетичната предразположеност към развитието на тип 1 DM

Locus Gene Chromosomal localization Семеен риск от диабет,%