Механизъм на действие на инсулин

  • Диагностика

(транспортер на глюкоза, система за дифузия, улеснена от глюкоза)

Увеличава се поемането на глюкоза от тъканите

Физиологични ефекти на инсулина.

Хипогликемично действие: увеличава транспорта на глюкоза през клетъчните мембрани, активира глюкозния фосфорилиране, повишава синтеза на гликоген, инхибира гликогенолизата и глюконеогенезата.

Влияние върху метаболизма на мазнините:активира образуването и отлагането на триглицериди, инхибира превръщането на мастните киселини в кетокиселини, намалява липолизата, инхибира вътреклетъчната липаза.

Влияние върху метаболизма на протеините:увеличава синтеза на протеини от аминокиселини, инхибира превръщането на аминокиселини в кетокиселини.

За лечение на диабет.

Децата развиват диабет тип 1, причинен от унищожаването на RV-клетки и абсолютен инсулинов дефицит (автоимунен, идиопатичен).

Дозиране на инсулин:в зависимост от нивото на глюкоза в кръвта, гликозурия, ацетонурия. 1 ЧАСТ инсулин използва 2,5-5 грама захар. По-точно: 1 U инсулин намалява гликемията с 2,2 mmol / l (нормално, на глюкоза на гладно = 3,3-5,5 mmol / l) или 0,3-0,8 U / kg телесно тегло на ден.

Първо вземете максималната цифра, след което изберете дозата индивидуално. По време на избора на инсулиновата доза, нивото на глюкозата в кръвта се измерва до 7-9 пъти на ден. Чувствителността на децата към инсулин е много по-висока от тази при възрастни.

Режими на инсулин.

- традиционно: инсулин с кратко действие е инжектиран подкожно или мускулно 4-5 пъти дневно 30 минути преди хранене.

- основа-болус (интензифициран): краткодействащ инсулин 30 минути преди хранене + инжекции със средни и дългодействащи инсулини, те осигуряват базални нива на инсулин, но не премахват постпрандиална хипергликемия, която се елиминира от краткодействащи инсулини (най-доброто е хумалог).

Използват се също и инсулини.

- да се повиши апетита с липсата на телесно тегло,

- като част от поляризиращата терапия,

- в случай на захарен диабет тип 2, t

- с шизофрения (коматозна терапия).

хипогликемия(по-трудно от хипергликемия):

Тахикардия, изпотяване, тремор, гадене, глад, нарушена функция на централната нервна система (объркване, странно поведение), енцефалопатия, гърчове, кома.

Помощ: лесно смилаема закуска, сладост. С кома в / в 40% разтвор на глюкоза.

липодистрофияв местата на прилагане на инсулин - изчезването или увеличаването на отлагането на подкожна мастна тъкан. Тя се развива в резултат на въвеждането на слабо пречистен инсулин, в случай на нарушение на техниката на прилагане на лекарството (студено, повърхностно приложение (трябва да бъде дълбоко подкожно)) приложение на едно и също място. Инсулинът се абсорбира най-бързо и напълно от подкожната тъкан на предната коремна стена, по-бавно от рамото, предната част на бедрото и много бавно от субкапсуларната област и задните части. На едно място се прилага не повече от 16 U инсулин, 1 път 60 дни.

Алергични реакции (сърбеж, обрив, анафилактичен шок). Това е резултат от лошото пречистване на инсулин, на консерванти, върху животински инсулин. Необходимо е пациентът да се прехвърли на по-малко имуногенно лекарство (човешки инсулин), за да се предпишат антихистамини, НА.

Подуване на мозъка, белите дробове, вътрешните органи.

Повишаване на теглото (прекалена пълнота).

Атрофия на β-клетки, инсулинова резистентност(развива се с необходимостта от инсулин повече от 2 U / kg телесно тегло, с въвеждане на повече от 60 IU на ден).

Електролитни промени, метаболитни нарушения, загуба на съзнание, депресия на рефлекси, анурия, хемодинамични нарушения.

Разликата е трудна: в / в 40% разтвор на глюкоза.

In / in инсулин с кратък ефект (10-20 U) + глюкоза, ако е необходимо.

Освен това, подкожно или интрамускулно 5-10 U инсулин, когато се наблюдават нивата на глюкозата.

Инфузионна терапия - изотонични разтвори на натриев хлорид, калиев хлорид.

Когато рН на кръвта е по-малко от 7,0 w / в разтвор на натриев бикарбонат.

Кокарбоксилаза за намаляване нивото на кетонни тела.

Неинсулинозависим захарен диабет тип 2

Предписани са перорални хипогликемични средства, които не се използват в педиатрията.

Перорални хипогликемични средства

Механизъм на действие на инсулин

Инсулинът е хормон, който има пептиден характер и се образува в клетките на панкреаса. Той влияе върху метаболитните процеси, протичащи в организма и покрива почти всички тъкани. Една от ключовите му функции е да намали концентрацията на глюкоза в кръвта, така че липсата на този хормон често провокира развитието на такава патология като диабет. При абсолютен недостиг на инсулин, пациентът развива заболяване от тип 1, а при относителна недостатъчност на хормоните се появява диабет тип 2.

Инсулин: съставът на хормона

Произвежданият в панкреаса хормон е предшественик на инсулин. В хода на няколко последователни химични реакции, той се превръща в активна форма на хормона, който е способен да изпълнява предвидените функции в организма.
Всяка молекула инсулин има в състава си 2 полипептидни вериги, свързани с дисулфидни мостове (С-пептид):

  1. А верига. Той включва 21 аминокиселинни остатъка.
  2. В-верига. Състои се от 30 аминокиселинни остатъка.

Инсулинът има високо ниво на действие, така че се синтезира в рамките на един час от момента, в който се произвежда. Стимулът за производството на хормона е приемането на храна с голямо количество въглехидрати, което води до скок в стойностите на кръвната захар.

Инсулинът във всеки вид има структурни различия, така че ролята му в регулирането на въглехидратния метаболизъм също е различен. Най-сходен с човешкия хормон е свинският инсулин, който се различава от него само с 1 аминокиселинен остатък. Инсулин говежди се различава от човешки хормон в три такива остатъка.

Как се регулира глюкозата в кръвта?

Оптималната концентрация на захарта се запазва благодарение на изпълнението на всички функции на системите на тялото. Въпреки това, основната роля в този процес принадлежи на действието на хормоните.

Концентрацията на глюкоза се влияе от 2 групи хормони:

  1. Инсулин (естествен хипергликемичен хормон) - намалява нивото му.
  2. Хормоните на хипергликемичната група (например растежен хормон, глюкагон, адреналин) - повишават нивото му.

В този момент, когато стойността на глюкозата стане под физиологичното ниво, производството на инсулин се забавя. В случай на критичен спад в кръвната захар започва освобождаването на хипергликемични хормони, които насочват глюкозата от клетъчните магазини. За потискане на по-нататъшната секреция на инсулин в кръвта се активират хормоните на стреса и адреналина.

Следните фактори могат да повлияят на производството, действието на инсулина или загубата на чувствителност на клетъчната мембрана към този хормон:

  • Прекъсване на процеса на съзряване на инсулин, както и неговия рецептор;
  • Появата на модифицирани молекули, както и нарушаването на техните биологични функции;
  • Наличието на антитела в организма за действието на хормона, което води до загуба на комуникация между хормона и неговия рецептор;
  • Разграждане на хормонални рецептори;
  • Разрушаване на хормонния ендоцитозен процес с рецептора.

Всяко препятствие за сигнала от инсулин в клетката може напълно или частично да наруши неговия ефект върху целия метаболитен процес. Важно е да се разбере, че в това състояние на тялото високата концентрация на хормона не може да коригира ситуацията.

Влияние на инсулина и неговата роля

Инсулинът изпълнява важни функции в организма и има многостранен ефект върху метаболитните процеси.

Ефектът на хормона, в зависимост от ефекта, обикновено се разделя на 3 основни групи:

  • анаболен;
  • метаболитен;
  • Антикатаболен.

Метаболитни ефекти се проявяват както следва:

  1. Повишава се усвояването на клетките, влизащи в тялото. Глюкозата е един от важните компоненти, така че неговото усвояване ви позволява да регулирате нивата на кръвната захар.
  2. Количеството на синтеза на такъв полизахарид като гликоген се увеличава.
  3. Интензивността на гликогенезата намалява (образуването на глюкоза в черния дроб на различни вещества намалява).

Анаболичният ефект на хормона е предназначен да подобри биосинтезата на протеиновите компоненти и репликацията на ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина). Инсулинът под влиянието на това свойство спомага за превръщането на глюкозата в органични съединения като триглицериди. Това ви позволява да създадете условия, необходими за натрупване на мазнини по време на липсата на хормон.

Антикатаболичният ефект обхваща 2 области:

  • Намалява степента на хидролиза на протеините (разграждане);
  • Намалява проникването на мастни киселини в кръвните клетки;
  • Под влияние на инсулин в кръвта се поддържат нормални нива на захар.

Ефектът от експозицията на инсулин се проявява чрез специален рецептор и възниква след различно времетраене:

  • В кратък период (минута или дори секунди), когато функциите на транспортиране, ензимно инхибиране, синтез на рибонуклеинова киселина, се изпълняват фосфорилиране на протеини;
  • След дълго време (до няколко часа) в случая на синтез на ДНК, протеин и клетъчен растеж.

Как действа един хормон?

Инсулинът участва в почти всички метаболитни процеси, но основното му действие се отнася до метаболизма на въглехидратите. Ефектът на тези вещества върху хормона се дължи до голяма степен на повишената скорост на доставяне на излишната глюкоза през клетъчните мембрани. В резултат на това се активират инсулинови рецептори и се активира вътреклетъчен механизъм, който може директно да повлияе на поемането на глюкоза от клетките. Механизмът на действие на инсулина се основава на регулирането на броя на мембранните протеини, които доставят тези вещества.

Транспортирането на глюкоза в тъканите е изцяло зависимо от инсулин. Тези тъкани са от първостепенно значение за човешкото тяло и са отговорни за такива важни функции като дишане, движение, кръвообращение и образуване на резерв от енергия, изолиран от входящата храна.

Хормоновите рецептори, разположени в клетъчната мембрана, имат следния състав:

  1. Алфа субединици (2 броя). Те са разположени извън клетката.
  2. Бета-подединици (2 броя). Те преминават през клетъчната мембрана, след което преминават в цитоплазмата.

Тези компоненти се образуват от две полипептидни вериги, свързани помежду си с дисулфидни връзки и характеризиращи се с тирозин киназна активност.

След комуникация на рецептора с инсулин, се случват събития като:

  1. Конформацията на рецептора подлежи на промяна, като първоначално засяга само а-субединицата. В резултат на това взаимодействие тирозинкиназната активност се появява във втората субединица (бета), верига от реакции се задейства за усилване на действието на ензимите.
  2. Рецепторите в процеса на свързване между тях образуват микроагрегати или петна.
  3. Възниква интернализация на рецептора, което води до съответния сигнал.

Ако инсулин се съдържа в плазмата в големи количества, броят на рецепторите се намалява и чувствителността на клетките към хормона намалява. Намаляването на регулирането на броя на рецепторите се дължи на тяхната загуба по време на проникването на инсулин в клетъчната мембрана. В резултат на това нарушение настъпва затлъстяване или се развива заболяване като захарен диабет (най-често тип 2).

Видове хормон и продължителността му

В допълнение към естествения инсулин, произвеждан от панкреаса, някои хора трябва да използват хормон под формата на лекарство. Агентът влиза в клетките чрез извършване на подходящи подкожни инжекции.

Продължителността на този инсулин се разделя на 3 категории:

  1. Началният период, в който инсулинът влиза в кръвта на пациента. По това време, хормонът има хипогликемичен ефект.
  2. Peak. През този период се достига максималната точка на намаляване на глюкозата.
  3. Продължителност. Този пропуск продължава по-дълго от предишните периоди. През това време съдържанието на кръвната захар намалява.

В зависимост от продължителността на ефекта на инсулина, използваният в медицината хормон може да бъде от следните видове:

  1. Основна. Той е валиден за цял ден, така че една инжекция е достатъчна на ден. Базалният хормон няма пиково действие, не намалява захарта за известно време, но ви позволява да поддържате фоновата стойност на глюкозата през целия ден.
  2. Болусното. Хормонът е по-бързо средство за повлияване на стойността на кръвната захар. Влизайки в кръвта, той незабавно предизвиква желания ефект. Пикът от действието на болусния хормон представлява само храна. Използва се от пациенти с диабет тип 1, за да коригира нивата на захарта с подходяща доза инжекция.

Инсулиновата доза не трябва да се изчислява от пациенти с диабет. Ако броят на хормоните значително надвишава нормата, тогава той може дори да бъде фатален. Спасяването на живота ще бъде възможно само в случай на пациент с ясен ум. За това трябва да направите инжекция с глюкоза още преди началото на диабетната кома.

Хормонални инжекции: Чести грешки

Ендокринолозите често чуват оплаквания от пациенти за неефективността на инсулиновите инжекции по време на практиката. Кръвната захар може да не се понижи, ако техниката е нарушена по време на прилагането на хормона.

Следните фактори могат да го провокират:

  1. Използване на инсулин с изтекъл срок на годност, когато срокът на годност вече е изтекъл.
  2. Нарушаване на основните правила за транспортиране и съхранение на лекарството.
  3. Смесване на различни видове хормон в 1 бутилка.
  4. Въздух влиза в спринцовка, подготвена за инжектиране.
  5. Прилагането на алкохол на мястото за инжектиране, което води до унищожаване на инсулин.
  6. Използвайте повредена спринцовка или игла по време на инжектирането.
  7. Бързо отстраняване на иглата веднага след въвеждането на хормона, което може да доведе до загуба на част от лекарството. В резултат инсулинът се поглъща в недостатъчни количества. Такава грешка може да доведе до хипергликемия (рязко покачване на захарта). В противен случай, когато инсулинът е получен повече от необходимото за неутрализиране на глюкозата, настъпва хипогликемия (капка захар). И двете състояния са опасни за пациенти с диабет.

Инсулинови препарати. Механизмът на действие на инсулина. Ефект върху метаболитните процеси. Принципи на дозиране на инсулин при лечение на диабет. Сравнителни характеристики на инсулиновите препарати.

Инсулин (Insuline). Човешкият инсулин е малък протеин с Mr = 5.808 Да, състоящ се от 51 аминокиселини. Инсулинът се произвежда в панкреатични В-клетки като препроинсулин, който съдържа 110 аминокиселини. След излизане от ендоплазмения ретикулум, 24-аминокиселинният N-терминален сигнален пептид се разцепва от молекулата и се образува проинсулин. В комплекс Golgi, чрез протеолиза, 4 основни аминокиселини и С-пептид от 31 аминокиселини се отстраняват от средата на молекулата на проинсулина. В резултат се образуват 2 инсулинови вериги - А-верига от 21 аминокиселини (съдържаща дисулфидна връзка) и В-верига от 30 аминокиселини. Между тях А и В веригите са свързани чрез 2 дисулфидни връзки. Впоследствие, в секреторните гранули на В-клетките, инсулинът се отлага под формата на кристали, състоящи се от 2 цинкови атома и 6 молекули инсулин. Като цяло, човешкият панкреас съдържа до 8 mg инсулин, което приблизително съответства на 200 броя инсулин.

Механизмът на действие на инсулина. Инсулинът действа върху трансмембранни инсулинови рецептори, разположени на повърхността на прицелните тъкани (скелетни мускули, черния дроб, мастната тъкан) и активира тези рецептори.

Инсулиновият рецептор съдържа 2 субединици: а-субединицата, разположена от външната страна на мембраната и b-субединицата, която пронизва мембраната. Когато инсулинът се свързва с рецепторите, те се активират и рецепторните молекули се съчетават по двойки и придобиват активност на тирозин киназа (т.е. способността да фосфорилират тирозиновите остатъци в молекули на редица протеини). Активираният рецептор претърпява автофосфорилиране и в резултат на това активността на тирозин киназата се увеличава десетократно. Освен това, сигналът от рецептора се предава по два начина:

· Незабавен отговор (развива се след няколко минути). Свързано с фосфорилирането на тирозиновите остатъци в протеина IRS-2, който активира фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3 киназа). Под влияние на тази киназа молекула фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2) фосфорилиран до фосфатидил инозитол трифосфат (PIP3). PIP3 активира серия от протеин кинази, които засягат:

Þ хранителна активност на трансмембранния транспортер;

Of активност на вътреклетъчните ензими на метаболизма на въглехидрати и мазнини;

Þ транскрипция в клетъчното ядро ​​на редица гени.

• Бавен отговор (развива се след няколко часа). Той е причинен от фосфорилирането на тирозиновите остатъци в IRS-1 молекулата, което стимулира митоген-активираните протеинкинази (MAPK) и започва процеса на клетъчен растеж и синтез на ДНК.

Физиологични ефекти на инсулина. Основният ефект на инсулина е неговият ефект върху транспортирането на глюкоза в клетките. Чрез клетъчната мембрана глюкозата прониква чрез лек транспорт благодарение на специални носители - глюкозни транспортери GLUT. Има 5 вида тези превозвачи, които могат да бъдат обединени в 3 семейства:

· Транспортиращи GLUT-1,3,5-глюкоза в инсулин-независими тъкани. Инсулин не е необходим за работата на тези транспортери. Те имат изключително висок афинитет към глюкоза (Кm"1-2 mM" и осигуряват транспортиране на глюкоза към червени кръвни клетки, мозъчни неврони, чревен епител и бъбреци и плацента.

· GLUT-2 - транспортер на глюкоза към тъкани, регулиращи инсулина. Той също не изисква инсулин за своята работа и се активира само при високи концентрации на глюкоза, тъй като има изключително нисък афинитет към него (Кm"15-20 mM). Осигурява транспортирането на глюкоза към клетките на панкреаса и черния дроб (т.е. към тъканите, в които се синтезира и разгражда инсулин). Участва в регулирането на инсулиновата секреция с повишаване на нивата на глюкозата.

• GLUT-4 - транспортер на глюкоза в инсулин-зависими тъкани. Този транспортер има междинен афинитет към глюкоза (Кm"5 mM), но в присъствието на инсулин неговият афинитет към глюкоза се увеличава драстично и той осигурява улавянето на глюкоза от мускулни клетки, адипоцити и черния дроб.

Под въздействието на инсулина се осъществява движението на молекулите GLUT-4 от цитоплазмата на клетката до нейната мембрана (броят на носещите молекули в мембраната се увеличава), афинитетът на носителя към глюкозата се увеличава и той отива вътре в клетката. В резултат концентрацията на глюкоза в кръвта намалява и се увеличава в клетката.

Таблица 3 представя ефекта на инсулин върху метаболизма в инсулин-зависимите тъкани (черен дроб, скелетен мускул, мастна тъкан).

Таблица 3. Ефектът на инсулина върху метаболизма в целевите органи.

Като цяло, инсулинът се характеризира с анаболен ефект върху метаболизма на протеини, мазнини и въглехидрати (т.е. увеличаване на синтетичните реакции) и антикатаболни ефекти (инхибиране на гликогена и разграждане на липидите).

Терапевтични ефекти на инсулина Захарен диабет се свързва с факта, че инсулин нормализира транспорта на глюкоза в клетката и елиминира всички прояви на диабет (Таблица 4).

Таблица 4. Терапевтични ефекти на инсулин.

Характеристики на инсулиновите препарати. В медицинската практика използвайте 3 вида инсулин - говеждо, свинско, човешко. Инсулин говежди се различава от човешкия инсулин само в 3 аминокиселини, докато свинският инсулин се различава само в една аминокиселина. Следователно, свинският инсулин е по-хомоложен на човешкия инсулин и по-малко антигенен, отколкото говежди инсулин. Понастоящем във всички развити страни не се препоръчва да се използва говежди инсулин за лечение на хора с диабет.

Ксеногенните инсулини (говежди, свински) се получават чрез екстракция с киселинно-алкохолен метод, като се използва практически същият принцип, предложен преди повече от 80 години от Banting и Best в Торонто. Обаче, процесът на екстракция се подобрява и добивът на инсулин е 0.1 g на 1000.0 g панкреатична тъкан. Полученият екстракт първоначално съдържа 89-90% инсулин, а останалите са примеси - проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатичен полипептид, ВИП. Тези примеси правят инсулин имуногенен (причиняват образуването на антитела към него), намаляват неговата ефективност. Основният принос за имуногенността се прави от проинсулин, тъй като неговата молекула съдържа С-пептид, специфичен за видовете във всяка от животните.

Търговските инсулинови препарати са допълнително рафинирани. Има 3 вида инсулин според степента на пречистване:

· Кристализирани инсулини - пречистени чрез многократна прекристализация и разтваряне.

Моно-пиковите инсулини се получават чрез пречистване на кристализирани инсулини с помощта на гел хроматография. В същото време инсулинът се освобождава под формата на три пика: А - съдържа ендокринни и екзокринни пептиди; В - съдържа проинсулин; С - съдържа инсулин.

· Еднокомпонентни инсулини - мултихроматографски инсулини, често използващи йонообменна хроматография и метод на молекулно сито.

По принцип човешкият инсулин може да се произвежда по 4 начина:

· Пълно химичен синтез;

· Екстракция на човешки панкреас;

Първите 2 от горните методи понастоящем не се използват поради неикономичния пълен синтез и липсата на суровини (човешки панкреас) за масово производство на инсулин по втория метод.

Полусинтетичен инсулин се получава от свиня чрез ензимна замяна на аминокиселината аланин в позиция 30 на В-веригата към треонин. След това полученият инсулин се подлага на хроматографско пречистване. Недостатък на този метод е зависимостта на производството на инсулин от източника на суровини - свински инсулин.

Активността на инсулиновите препарати експресират биологични методи в ED. За 1 IU се приема количеството инсулин, което намалява концентрацията на глюкоза в кръвта при зайци на празен стомах с 45 mg / dL или причинява хипогликемични гърчове при мишки. 1 U инсулин използва около 5,0 g кръвна захар. 1 mg от международния стандарт инсулин съдържа 24 U. Първите препарати съдържат 1 U в ml, съвременните търговски инсулинови препарати се предлагат в 2 концентрации:

· U-40 - съдържа 40 U / ml. Тази концентрация се използва при въвеждането на инсулин, като се използва конвенционална спринцовка, както и при деца.

· U-100 - съдържа 100 U / ml. Тази концентрация се използва при прилагане на инсулин с помощта на спринцовка.

Номенклатура на инсулинови препарати. В зависимост от продължителността на действие, инсулиновите препарати се разделят на няколко групи:

1. краткодействащи инсулини (прости инсулини);

2. Удължени инсулини (инсулини със средна продължителност);

3. Инсулини с продължително действие;

4. Смесени инсулини (готови смеси на къс и продължителен инсулин).

Краткотрайни инсулини. Те са разтвор на чист инсулин или инсулин с малко количество йонизиран цинк. След подкожно приложение тези инсулини започват да действат след 0.5-1.0 часа, максималният им ефект е 2-3 часа, а продължителността на хипогликемичното действие е 6-8 часа. Лекарствата в тази група са истинските решения, те могат да се прилагат подкожно, интрамускулно и интравенозно. Като правило думите "бърз" или "редовен" се появяват в наименованията на наркотици в тази група.

Инсулини с удължено действие. Удължаването на действието на инсулина се постига чрез забавяне на неговата абсорбция. Използват се следните инсулинови препарати:

Суспензия от аморфен цинков инсулин съдържа инсулин с излишък от йонизиран цинк, който насърчава образуването на малки, слабо разтворими инсулинови кристали.

· Изофан инсулин или инсулин NPH (неутрална протамин Hagedorn) суспензия - съдържа смес от еквимоларни количества инсулин и основния протаминов протеин, който образува слабо разтворим комплекс с инсулин.

· Протаминова цинкова инсулинова суспензия - смес, съдържаща инсулин и излишък от йонизиран цинк с протамин.

Времето за развитие на ефекта на понижаване на захарта след приема на удължения инсулин е представено в таблица 7. Като правило, наименованията на продуктите от тази група включват думите "tard", "midi", "tape".

По-рано, под формата на удължен инсулин (например, инсулин-С), се използва и комплекс от инсулин и синтетичната субстанция Surfen (aminohuride). Въпреки това, тези лекарства не се използват широко поради факта, че Surfen често предизвиква алергии и има кисело рН (инжекциите му са доста болезнени).

Дългодействащи инсулини. Представлява кристална суспензия на цинков инсулин. За дълъг период от време, за получаване на тези лекарства се използва волски инсулин неговата А-верига съдържа повече хидрофобни аминокиселини, отколкото инсулин на прасета или хора (аланин и валин) и е малко по-лошо разтворим. През 1986 г. Ново Нордиск създава разширен инсулин на базата на човешки инсулин. Трябва да се помни, че създаването на дългодействащо лекарство на базата на свински инсулин в момента не е възможно и всеки опит за обявяване на лекарство на базата на свински инсулин като дългодействащо лекарство трябва да се разглежда като фалшификация. Като правило, в имената на дългодействащи наркотици има фрагмент от "ултра".

Комбинирани инсулини. За удобство на пациентите, които използват кратък и удължен инсулин, те произвеждат готови смеси от краткодействащ инсулин с NPH-инсулин в различни комбинации от 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Най-популярни са смесите от 20/80 (използвани от лица с NIDDM във фазата на инсулиновите нужди) и 30/70 (използвани от пациенти с IDDM в режим на 2-кратни инжекции).

Показания за инсулинова терапия. Основните показания са свързани с назначаването на инсулин за лечение на диабет:

· Инсулинозависим захарен диабет (тип I диабет).

· Лечение на хипергликемични коми при диабет (кетоацидотичен, хиперосмоларен, хиперлактацидемичен) - за тази индикация се използват само краткодействащи лекарства, които се прилагат интравенозно или интрамускулно.

· Лечение на неинсулинозависим захарен диабет във фазата на инсулиновите нужди (дългосрочни пациенти с неспособност да контролират нивата на кръвната захар с диета и перорални лекарства).

· Лечение на неинсулинозависим захарен диабет при бременни жени.

· Лечение на неинсулинозависим захарен диабет при инфекциозни заболявания при извършване на хирургични интервенции.

Понякога инсулин се използва за лечение на състояния, които не са свързани със захарен диабет: 1) в калиево поляризиращи смеси (смес от 200 ml 5-10% разтвор на глюкоза, 40 ml 4% разтвор на калциев хлорид и 4-6 IU инсулин) при лечение на аритмии и хипокалиемия ; 2) при инсулин-коматозна терапия при пациенти с шизофрения с изразени негативни симптоми.

Принципи на дозиране и използване на инсулин:

1. Изборът на инсулинови дози се извършва в болницата, под контрола на гликемичното ниво и под надзора на квалифициран лекар.

2. Флаконите с инсулин трябва да се съхраняват в хладилник, за да се предотврати замръзване на разтвора. Преди употреба инсулинът трябва да бъде загрят до телесна температура. При стайна температура бутилка инсулин може да се съхранява само в спринцовка.

3. Инсулиновите препарати трябва да се прилагат подкожно, като периодично се сменя мястото на инжектиране. Пациентът трябва да знае, че най-бавно инсулинът се абсорбира от подкожната тъкан на бедрото, в раменната тъкан скоростта на абсорбция е 2 пъти по-висока, а от фибрите на корема - 4 пъти. Интравенозното приложение е възможно само при краткодействащ инсулин, защото те са истински решения.

4. В една спринцовка краткодействащият инсулин може да се смесва само с NPH-инсулин, защото Тези инсулини не съдържат излишък от протамин или цинк. При всички други удължени инсулини има свободен цинк или протамин, които ще свързват краткодействащия инсулин и непредсказуемо забавят неговия ефект. Когато инжектирате инсулин в спринцовка, първо трябва да съберете краткодействащ инсулин и само след това да изтеглите дългодействащ инсулин в спринцовката.

5. Инжектирането на инсулин се извършва 30 минути преди хранене, за да се синхронизира ефекта на инсулина с периода на постпрандиалната гликемия.

6. Основният избор на инсулинова доза се основава на идеалното телесно тегло и продължителността на заболяването.

Идеално телесно тегло, кг = (височина, см - 100) - 10% - за мъже;

Идеално телесно тегло, кг = (височина, см - 100) - 15% - за жени;

Таблица 8. Избор на доза инсулин, в зависимост от продължителността на заболяването.

Ако пациентът получава повече от 0,9 U / kg инсулин дневно, това показва предозиране и е необходимо да се намали дозата на инсулина.

7. Въвеждането на инсулин се извършва по такъв начин, че да имитира естествения ритъм на секреция на инсулин и гликемичния профил при здрав човек. Използвайте 2 основни режима на лечение:

· Интензивно или основно-болусно приложение. Пациентът имитира базалното ниво на инсулинова секреция чрез 1-2 инжекции с удължен инсулин (dose дневна доза) и пик на инсулинова секреция чрез инжектиране на кратък инсулин преди всяко хранене (dose дневна доза). Разпределението на дозата на краткия инсулин между закуска, обяд и вечеря се извършва в зависимост от количеството храна, консумирана от изчислението:

1.5-2.0 U инсулин на 1 единица хляб (1 XE = 50 kcal) преди закуска;

0.8-1.2 U инсулин за 1 XE преди обяд;

1.0-1.5 U инсулин за 1 XE преди вечеря.

· Режим на 2-кратно инжектиране на смес от къс и дългодействащ инсулин. В този режим преди закуска се прилага ⅔ от дневната доза инсулин и преди вечерята, а останалата ⅓. Във всяка доза, ⅔ е удължен инсулин и ulin краткодействащ инсулин. Тази схема изисква стриктно спазване на времето за хранене (особено обяд и междинни приеми - втора закуска и следобедна закуска), което се дължи на високата инсулинемия през деня поради високата доза на удължения инсулин.

8. Коригирането на дозата на инсулин се извършва въз основа на измерванията на кръвната захар на гладно (преди следващото хранене) и 2 часа след хранене. Трябва да се помни, че промяната в дозата на инсулин за 1 доза не трябва да надвишава 10%.

· Сутрешната гликемия позволява да се оцени адекватността на вечерната доза инсулин;

· Гликемия 2 часа след закуска - сутрешна доза кратък инсулин.

· Гликемия преди обяд - сутрешна доза удължен инсулин.

· Гликемия преди лягане - доза за къс инсулин.

9. При прехвърляне на пациент от ксеногенен инсулин към човешки инсулин, дозата трябва да се намали с 10%.

NE (усложнения на инсулиновата терапия):

1. Алергични реакции към инсулин. Свързан с присъствието в препаратите на инсулинови примеси с антигенни свойства. Човешкият инсулин рядко причинява това усложнение. Алергичните реакции се проявяват като сърбеж, парене, обрив на инжекционните места. В тежки случаи може да се развие ангиоедем, лимфаденопатия (подути лимфни възли) и анафилактичен шок.

2. Липодистрофии - нарушена липогенеза и липолиза в подкожната тъкан в областта на инжектирането на инсулин. Проявява се или от пълно изчезване на фибри (липоатрофия) под формата на депресии на кожата или растеж под формата на възли (липохипертрофия). За тяхната профилактика се препоръчва периодично да се сменят местата на инжектиране, да не се използват тъпи игли и студен инсулин.

3. Оток на инсулин - възниква в началото на лечението, свързан с прекратяване на полиурия и увеличаване на обема на вътреклетъчната течност (тъй като притокът на глюкоза в клетката и следователно вътреклетъчното осмотично налягане, което осигурява потока на вода в клетката), се увеличава. Обикновено преминават самостоятелно.

4. Феноменът "зората". Хипергликемия в ранните сутрешни часове (между 5-8 часа сутринта). Той е причинен от циркадианните ритми на секреция на контра-островни хормони - кортизол и СТХ, които причиняват повишаване на нивото на глюкозата, както и недостатъчна продължителност на ефекта на удължения инсулин, който пациентът влиза преди вечеря. За да се намали този ефект, трябва да отложите вечерната инжекция с удължен инсулин по-късно.

5. Хипогликемични състояния и хипогликемична кома. Те се свързват или с излишък на инжектираната инсулинова доза или с нарушение на режима на инсулинова терапия (приложение на инсулин без последващо поглъщане на храна, интензивно физическо натоварване). Характеризира се с появата на чувство на глад, изпотяване, замаяност, двойно виждане, изтръпване на устните и езика. Зъбите на пациента са рязко разширени. При тежки случаи се появяват мускулни крампи с последващо развитие на кома. помощ е поглъщане на 50,0-100,0 г захар, разтворена в топла вода или чай, можете да използвате сладкиши, мед, конфитюр. Ако пациентът е изгубил съзнание, е необходимо да се инжектира 20-40 ml 40% разтвор на глюкоза интравенозно или да се втрие меда в венците му (съдържа фруктоза, която се абсорбира добре през устната лигавица). Препоръчително е да се въведе един от противоположните хормони - 0,5 ml 0,1% разтвор на адреналин подкожно или 1-2 ml глюкагон интрамускулно.

6. Резистентност към инсулин (намаляване на чувствителността на тъканите към действието на инсулина и необходимостта от увеличаване на дневната му доза до 100-200 U). Основната причина за инсулинова резистентност е производството на антитела към инсулин и неговите рецептори. Най-често производството на антитела се причинява от ксеногенни инсулини, така че тези пациенти трябва да бъдат прехвърлени на човешки инсулини. Въпреки това, дори човешкият инсулин може да предизвика образуването на антитела. Това се дължи на факта, че той се разрушава от подкожната тъкан на инсулин с образуването на антигенни пептиди.

7. Синдром на Sommodji (хронично предозиране на инсулин). Използването на високи дози инсулин предизвиква хипогликемия в началото, но след това се развива рефлексивно рефлексия (компенсаторно освобождаване на противоположните хормони - кортизол, адреналин, глюкагон). В същото време се стимулират липолизата и кетогенезата, развива се кетоацидоза. Синдромът се проявява чрез резки колебания в нивата на кръвната глюкоза през деня, епизоди на хипогликемия, кетоацидоза и кетонурия без глюкозурия, повишен апетит и увеличаване на теглото, въпреки тежкия диабет. За да елиминирате този синдром, трябва да намалите дозата инсулин.

FV: бутилки и патрони от 5 и 10 ml с активност от 40 U / ml и 100 U / ml.

Нови инсулинови препарати.

Ултрабел-действащи инсулинови препарати.

Лизпроинсулин (лизпроинсулин, Humalog). Традиционният инсулин се образува в разтвора и подкожните тъканни хексамерни комплекси, които до известна степен забавят абсорбцията му в кръвта. В лиспроинсулин, последователността на аминокиселините се променя в позиции 28 и 29 на В веригата с р-про-лис-ил-про-. Тази промяна не засяга активния център на инсулина, който взаимодейства с рецептора, но намалява неговата способност да образува хексамер и димери 300 пъти.

Ефектът на инсулин лиспро започва още след 12-15 минути, а максималният ефект трае 1-2 часа, с обща продължителност 3-4 часа.Тази кинетика на ефекта води до по-физиологичен контрол на постпрандиалната гликемия и по-рядко причинява хипогликемични състояния между храненията.

Лизпроинсулин трябва да се въведе непосредствено преди хранене или непосредствено след него. Това е особено удобно при деца, защото Въвеждането на нормален инсулин изисква човек да яде строго определен брой калории, но апетитът на детето зависи от настроението му, капризите и родителите не винаги могат да го убедят да изяде подходящото количество храна. Лизпроинсулин може да бъде въведен след хранене, като се изчислява броят на калориите, които детето получава.

FV: флакони от 10 ml (40 и 100 U / ml), 1,5 и 3 ml патрони (100 U / ml).

Аспарцинсулин (инсулин аспарт, NovoRapide). Също така е модифициран ултракорен инсулин. Получава се чрез заместване на остатъка на пролин с аспарагинова киселина в позиция 28 на В веригата. Прилага се непосредствено преди хранене, докато е възможно да се постигне по-изразено намаляване на постпрандиалната гликемия, отколкото с въвеждането на обикновен инсулин.

FV: патрони от 1,5 и 3 ml (100 U / ml)

Инсулинови препарати, лишени от пиково действие.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Инсулин с три замествания в полипептидната верига: глицин в позиция 21 на А-веригата и допълнителни аргининови остатъци в позиция 31 и 32 на В-веригата. Такова заместване води до промяна в изоелектричната точка и инсулиновата разтворимост. В сравнение с NPH инсулините, кривата на концентрацията на гларжин е по-плоска и пикът на действие е слабо изразен.

Този инсулин се препоръчва за използване при моделиране на базалната инсулинова секреция при лица с интензивен режим на инсулинова терапия.

Инсулинови препарати за ентерално приложение.

Понастоящем разработени инсулинови препарати за перорално приложение. За да се предпази от разрушаване от протеолитични ензими, инсулин в такива препарати се поставя в специален аерозол (Oraline, Generex), който се напръсква върху устната лигавица или в гел (Ransuline), който се приема през устата. Последният от лекарствата, разработени в Руската академия на медицинските науки.

Основният недостатък на тези лекарства в настоящия етап е невъзможността за достатъчно точно дозиране, тъй като скоростта им на абсорбция е променлива. Възможно е обаче тези лекарства да намерят приложението им при хора с инсулин-независим диабет във фазата на инсулин-търсене като алтернатива на подкожното приложение на инсулин.

През последните години има съобщения, че концернът Merck Co. изследва веществото, съдържащо се в гъбичките, паразитни върху листата на някои от видовете африкански растения. Както показват предварителните данни, това съединение може да се разглежда като инсулиномиметично активиращи инсулинови рецептори на целевите органи.

Инсулинът е най-младият хормон.

структура

Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини), свързани с дисулфидни мостове. Общо 51 аминокиселини присъстват в зрелия човешки инсулин и неговата молекулна маса е 5.7 kDa.

синтез

Инсулинът се синтезира в β-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, на N-края на който е крайната 23-аминокиселинна сигнална последователност, която служи като проводник на цялата молекула в кухината на ендоплазмения ретикулум. Тук крайната последователност веднага се отцепва и проинсулинът се транспортира до апарата на Golgi. На този етап А-веригата, В-веригата и С-пептидът присъстват в проинсулиновата молекула (свързваща е свързващата). В апарата на Голджи проинсулинът се пакетира в секреторни гранули заедно с ензимите, необходими за "узряването" на хормона. Тъй като гранулите се преместват в плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, С-пептидното свързващо вещество (31 аминокиселини) се отрязва и се образува крайната инсулинова молекула. В готовите гранули, инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn 2+ йона.

Схема за синтез на инсулин

Регулиране на синтеза и секрецията

Инсулиновата секреция се появява непрекъснато и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, по никакъв начин не е свързан с приема на храна или други влияния. През деня панкреасът освобождава около 1/5 от инсулиновите резерви в него.

Основният стимулатор на секрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта над 5,5 mmol / l, максималната секреция достига 17-28 mmol / l. Особеност на тази стимулация е двуфазното повишаване на секрецията на инсулин:

  • Първата фаза продължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
  • Втората фаза започва приблизително 15 минути след началото на хипергликемията и продължава през целия й период, което води до повишаване на нивото на хормона с 15-25 пъти.

Колкото по-дълго остава кръвната концентрация на глюкозата, толкова по-голям е броят на β-клетките, свързани с инсулиновата секреция.

Индукцията на синтеза на инсулин възниква от момента на проникването на глюкоза в клетката до транслацията на инсулинова иРНК. Той се регулира чрез увеличаване на транскрипцията на инсулиновия ген, повишаване на стабилността на инсулиновата иРНК и увеличаване на транслацията на инсулиновата иРНК.

Активиране на инсулиновата секреция

1. След като глюкозата проникне в β-клетки (чрез GluT-1 и GluT-2), тя се фосфорилира с хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкоза),

2. След това глюкозата се окислява чрез аеробика, докато скоростта на окисление на глюкозата линейно зависи от нейното количество,

3. В резултат на това се натрупва АТР, чието количество зависи пряко от концентрацията на глюкоза в кръвта,

4. Натрупването на АТФ стимулира затварянето на йонни К + канали, което води до деполяризация на мембраната,

5. Деполяризацията на мембраната води до отваряне на потенциално зависими Са2 + канали и притока на йони Са 2+ в клетката,

6. Входящите Са2 + йони активират фосфолипаза С и задействат калциево-фосфолипидния сигнален трансдукционен механизъм, за да образуват DAG и инозитол-трифосфат (IF)3)

7. Появата на IF3 в цитозола отваря Ca 2+ канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Са 2+ йони в цитозола,

8. Рязко увеличаване на концентрацията на Са 2+ йони в клетката води до прехвърляне на секреторни гранули към плазмената мембрана, сливането им с него и екзоцитозата на зрелите инсулинови кристали навън, t

9. След това, разпадането на кристалите, отделянето на Zn 2+ йони и освобождаването на активни инсулинови молекули в кръвния поток.

Схема на вътреклетъчната регулация на синтеза на инсулин с участието на глюкоза

Описаният водещ механизъм може да се регулира в една или друга посока под влияние на редица други фактори, като аминокиселини, мастни киселини, стомашно-чревни хормони и други хормони, нервна регулация.

От аминокиселините лизинът и аргининът най-силно влияят на секрецията на хормона. Но сами по себе си те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират действието на глюкозата.

Свободните мастни киселини са също фактори, които стимулират секрецията на инсулин, но също и само в присъствието на глюкоза. При хипогликемия те имат обратен ефект, подтискащи експресията на инсулиновия ген.

Логично е положителната чувствителност на инсулиновата секреция към действието на хормоните на стомашно-чревния тракт - инкретини (ентероглукагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретин, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.

Увеличаването на секрецията на инсулин при продължително излагане на соматотропния хормон, АСТН и глюкокортикоидите, естрогените, прогестините е клинично важно и до известна степен опасно. Това увеличава риска от изчерпване на β-клетките, намаляване на синтеза на инсулин и появата на инсулинозависим захарен диабет. Това може да се наблюдава при използване на тези хормони в терапията или при патологии, свързани с тяхната хиперфункция.

Нервната регулация на панкреатичните Р-клетки включва адренергична и холинергична регулация. Всяко напрежение (емоционално и / или физическо натоварване, хипоксия, хипотермия, наранявания, изгаряния) повишава активността на симпатиковата нервна система и инхибира секрецията на инсулин поради активирането на α.2-адренергични рецептори. От друга страна, стимулирането на β2-адренорецептор води до повишена секреция.

Инсулиновата секреция се контролира и от n.vagus, който от своя страна се контролира от хипоталамуса, който е чувствителен към концентрацията на кръвната захар.

мишена

Инсулиновите целеви органи включват всички тъкани, които имат рецептори за него. Инсулиновите рецептори се откриват в почти всички клетки с изключение на нервните клетки, но в различни количества. Нервните клетки нямат инсулинови рецептори, защото просто не прониква през кръвно-мозъчната бариера.

Инсулиновият рецептор е гликопротеин, конструиран от два димера, всеки от които се състои от а- и β-субединици (αβ).2. И двете субединици са кодирани от един ген на хромозома 19 и се образуват в резултат на частична протеолиза на единичен прекурсор. Полуживотът на рецептора е 7-12 часа.

Когато инсулин се свързва с рецептора, конформацията на рецептора се променя и те се свързват един с друг, образувайки микроагрегати.

Свързването на инсулин с рецептора инициира ензимна каскада от реакции на фосфорилиране. На първо място, автофосфорилирани тирозинови остатъци върху вътреклетъчния домен на самия рецептор. Това активира рецептора и води до фосфорилиране на серинови остатъци върху специфичен протеин, наречен инсулинов рецепторен субстрат (SIR, или по-често IRS от английския инсулинов рецепторен субстрат). Съществуват четири вида такива - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Също така инсулиновите рецепторни субстрати включват Grb-1 и Shc протеини, които се различават от IRS аминокиселинната последователност.

Два механизма за реализиране на ефектите на инсулина

Допълнителните събития са разделени на две области:

1. Процесите, свързани с активирането на фосфоинозитол-3-кинази - основно контролират метаболитните реакции на метаболизма на протеини, въглехидрати и липиди (бързи и много бързи ефекти на инсулин). Това включва също процесите, които регулират активността на глюкозните транспортери и абсорбцията на глюкоза.

2. Реакции, свързани с активността на MAP киназните ензими - като цяло те контролират активността на хроматина (бавни и много бавни ефекти на инсулина).

Такова подразделение обаче е условно, тъй като в клетката има ензими, които са чувствителни към активирането на двете каскадни пътеки.

Реакции, свързани с активността на фосфатидилинозитол-3-киназа

След активирането IRS протеинът и редица спомагателни протеини допринасят за фиксирането на хетеродимерния ензим фосфоинозитол-3-киназа, съдържаща регулаторна р85 (името идва от ММ протеина 85 kDa) и каталитичната р110 субединица на мембраната. Тази киназа фосфорилира мембрана фосфатидил инозитол фосфати на 3-то място до фосфатидил инозитол-3,4-дифосфат (PIP)2) и преди фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3). Смятан за пип3 може да действа като мембранен котва за други елементи под действието на инсулин.

Влияние на фосфатидилинозитол-3-киназа върху фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат

След образуването на тези фосфолипиди се активира протеин киназа PDK1 (3-фосфоинозитид зависима протеинова киназа-1), която заедно с ДНК протеин киназа (DNA-PK, английска-ДНК-зависима протеинова киназа, DNA-PK), два пъти фосфорилира протеин киназа В (често наричана също така AKT1, английски RAC-алфа серин / треонин-протеин киназа), който е прикрепен към мембраната чрез PIP3.

Фосфорилирането активира протеин киназа В (АКТ1), напуска мембраната и се придвижва в цитоплазмата и клетъчното ядро, където фосфорилира множество целеви протеини (повече от 100 части), които осигуряват допълнителен клетъчен отговор:

Фосфоинозитол 3-киназен механизъм на инсулиновото действие
  • по-специално, действието на протеин киназа В (АКТ1) води до движението на глюкозните транспортери GluT-4 върху клетъчната мембрана и към абсорбцията на глюкоза от миоцити и адипоцити.
  • също така, например, активната протеин киназа В (АКТ1) фосфорилира и активира фосфодиестераза (PDE), която хидролизира сАМР до ​​AMP, в резултат на което концентрацията на сАМР в прицелните клетки намалява. Тъй като с участието на сАМР се активира протеин киназа А, която стимулира гликоген TAG-липаза и фосфорилаза, в резултат на инсулин в адипоцити, липолизата се потиска и в черния дроб се спира гликогенолизата.
Реакции за активиране на фосфодиестераза
  • Друг пример е действието на протеин киназа В (АКТ) върху гликоген синтазна киназа. Фосфорилирането на тази киназа го инактивира. В резултат на това той не може да действа върху гликоген синтазата, да я фосфорилира и инактивира. Така ефектът на инсулина води до задържане на гликоген синтазата в активна форма и до синтеза на гликоген.

Реакции, свързани с активирането на MAP киназния път

В самото начало на този път влиза в действие друг инсулинов рецепторен субстрат - Shc протеин (Src (хомология 2 домейн, съдържащ трансформиран протеин 1)), който се свързва с активирания (автофосфорилиран) инсулинов рецептор. След това Shc-протеинът взаимодейства с Grb-протеин (протеин, свързан с рецептор на растежен фактор) и го принуждава да се присъедини към рецептора.

Също така в мембраната е постоянно присъства протеин Ras, който е в спокойно състояние, свързан с БВП. В близост до Ras белтъка има "помощни" протеини - GEF (англ. GTF exchange factor) и SOS (англ. Son of sevenless) и протеин GAP (англ. GTPase активиращ фактор).

Образуването на Shc-Grb протеинов комплекс активира GEF-SOS-GAP групата и води до заместване на GDP от GTP в Ras протеина, което причинява неговото активиране (Ras-GTP комплекс) и предаване на сигнала към Raf-1 протеин киназата.

Когато се активира протеин киназата Raf-1, тя се свързва с плазмената мембрана, фосфорилира допълнителни кинази върху остатъци от тирозин, серин и треонин и също така взаимодейства едновременно с инсулиновия рецептор.

След това, активираният Raf-1 фосфорилира (активира) MAPK-K, протеин киназа на MAPK (английска митоген-активирана протеинова киназа, също наречена MEK, английска MAPK / ERK киназа), която на свой ред фосфорилира ензима MAPK (MAP киназа, или също ERK, английската екстрацелуларна сигнално регулирана киназа).

1. След активиране на MAP-киназата, директно или чрез допълнителни кинази, фосфорилира цитоплазмените протеини, променяйки тяхната активност, например:

  • активирането на фосфолипаза А2 води до отстраняване на арахидонова киселина от фосфолипиди, която след това се превръща в ейкозаноиди,
  • активирането на рибозомалната киназа води до пренос на протеин,
  • активирането на протеиновите фосфатази води до дефосфорилиране на много ензими.

2. Много голям мащабен ефект е прехвърлянето на инсулиновия сигнал към ядрото. MAP киназата независимо фосфорилира и по този начин активира редица транскрипционни фактори, осигурявайки отчитането на някои гени, важни за делене, диференциация и други клетъчни отговори.

MAP-зависим път за инсулинови ефекти

Един от протеините, свързани с този механизъм, е транскрипционният фактор CREB (англ. CAMP отговор елемент-свързващ протеин). В неактивното състояние факторът се дефосфорилира и не засяга транскрипцията. Под действието на активиращи сигнали, факторът се свързва с някои CRE-ДНК последователности (eng. CAMP-response elements), като усилва или отслабва отчитането на информацията от ДНК и нейното прилагане. В допълнение към MAP-киназния път, факторът е чувствителен към сигнални пътища, свързани с протеин киназа А и калциево-калмодулин.

Скоростта на ефектите на инсулина

Биологичните ефекти на инсулина се разделят на скоростта на развитие:

Много бързи ефекти (секунди)

Тези ефекти са свързани с промени в трансмембранния транспорт:

1. Активиране на Na + / K + -ATPази, което причинява отделянето на Na + йони и навлизането на K + йони в клетката, което води до хиперполяризация на мембраните на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцитите).

2. Активиране на Na + / H + топлообменника върху цитоплазмената мембрана на много клетки и излизане от клетката на H + йони в замяна на Na + йони. Този ефект е важен в патогенезата на хипертонията при захарен диабет тип 2.

3. Инхибирането на мембранните Ca2 + -ATPази води до забавяне на Са2 + йони в цитозола на клетката.

4. Излезте на мембраната на миоцитите и адипоцитите на глюкозните транспортери GluT-4 и увеличете в клетката 20-50 пъти обема на транспорта на глюкоза.

Бързи ефекти (минути)

Бързите ефекти са промени в скоростта на фосфорилиране и дефосфорилиране на метаболитни ензими и регулаторни протеини. В резултат на това активността се увеличава.

  • гликоген синтаза (съхранение на гликоген),
  • глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • пируват дехидрогеназа (получаване на ацетил-SkoA),
  • HMG-Scoa редуктаза (синтез на холестерол),
  • ацетил-SCA-карбоксилаза (синтез на мастни киселини),
  • глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),
  • фосфодиестераза (прекратяване на ефектите от мобилизиране на хормони адреналин, глюкагон и др.).

Бавни ефекти (минути до часове)

Бавните ефекти са промяната в скоростта на транскрипция на гените на протеините, отговорни за метаболизма, растежа и разделението на клетките, например:

1. Индукция на ензимния синтез

  • глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • АТР-цитрат лиаза, ацетил-SCA-карбоксилаза, синтаза на мастна киселина, цитозолна малат дехидрогеназа (синтез на мастни киселини),
  • глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),

2. Репресия на синтеза на иРНК, например, за PEP карбоксикиназа (глюконеогенеза).

3. Увеличава серумното фосфорилиране на S6 рибозомния протеин, който поддържа процесите на транслация.

Много бавни ефекти (часове на ден)

Много бавни ефекти реализират митогенезата и клетъчната репродукция. Например тези ефекти включват

1. Увеличаване на синтеза на соматомедин в черния дроб в зависимост от хормона на растежа.

2. Увеличаване на клетъчния растеж и пролиферация в синергизма със соматомедин.

3. Преход на клетки от G1 фазата към S фазата на клетъчния цикъл.

патология

хипофункция

Инсулинозависим и неинсулинозависим захарен диабет. За диагностика на тези патологии в клиниката активно се използват стрес тестове и определяне на концентрацията на инсулин и С-пептид.