2.5.2.2. Sulfa наркотици

• Продукти

Сулфонамиди - антимикробни агенти, производни на амид на сулфанилова киселина (бял стрептоцид). Тяхното откритие потвърди предсказанието на П. Ерлич за възможността за селективно унищожаване на микроорганизми с цитотоксични вещества на резорбтивното действие. Първото лекарство от тази група, пронтозил (червен стрептоцид), предотвратява смъртта на мишки. инфектирани с десетократна летална доза от хемолитичен стрептокок.

На базата на сулфаниламидната молекула през втората половина на 30-те години са синтезирани много други съединения (норсулфазол, етазол, сулфазин, сулфацил и др.). Появата на антибиотици е намалила интереса към сулфонамидите, но те не са загубили клинично значение, в момента се прилагат широко действащи (сулфапиридазин, сулфен и др.) И особено комбинирани лекарства (ко-тримоксазол и неговите аналози, които включват триметоприм в допълнение към сулфаниламид)., Препаратите имат широк спектър от антимикробно действие (грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, хламидии, някои протозои - причинители на малария и токсоплазмоза, патогенни гъбички - актиномицети и др.).

Сулфонамидите се разделят на следните групи:

2. Препарати, които се абсорбират напълно в стомашно-чревния тракт, но бавно се екскретират чрез бъбреците (дългодействащи): сулфаметоксипиридазин (сулфапиридазин), сулфамонометоксин, сулфадиметоксин, сулфален.

Първата и втората групи, които се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт, се използват за лечение на системни инфекции; трето - за лечение на чревни заболявания (лекарствата не се абсорбират и действат в лумена на храносмилателния тракт); четвъртият е актуален, а петият (комбинирани препарати с триметоприм) е ефективен за инфекции на дихателните и пикочните пътища, стомашно-чревни заболявания.

Механизмът на действие. Сулфонамидите причиняват бактериостаза. Те са конкурентни антагонисти на пара-аминобензоената киселина (PABA), необходима на микроорганизмите да синтезират фолиева киселина: последната в коензимна форма (дихидролфолинова, тетрахидрофолна киселина) участва в образуването на пуринови и пиримидинови бази, които осигуряват растежа и развитието на микроорганизми. Сулфонамидите са сходни по химична структура с PABA и следователно са уловени от микробна клетка вместо PABA. В резултат се спира синтеза на фолиева киселина. Човешките клетки не са в състояние да синтезират фолиева киселина (тя идва от храната), което обяснява селективността на антимикробното действие на тези лекарства. Сулфонамидите не оказват влияние върху самите бактерии, образуващи PABK. При наличие на гной, кръв, продукти на разрушаване на тъкани, съдържащи голямо количество PABK, лекарствата не са ефективни. Лекарства, които в резултат на форма на биотрансформация PABK (новокаин, дикаин), са антагонисти на сулфонамиди.

Комбинирани лекарства: ко-тримоксазол (Bactrim, Biseptol), сулфат, които включват, освен сулфаниламидни лекарства (сулфаметоксазол, сулфамонометоксин), са триметоприм, са високо активни антибактериални средства. Триметоприм, инхибиращ редуктазата на дихидрофоловата киселина, блокира прехода му към активна тетрахидрофолинова киселина. Следователно, с въвеждането на комбинирани сулфатни лекарства, не само синтезът на фолиева киселина се инхибира, но и неговата трансформация в активен коензим (тетрахидрофолат). Лекарствата имат бактерицидно действие срещу грам-положителните и грам-отрицателните бактерии.

Основният път на въвеждане на сулфонамиди е през устата. В тънките черва, те се абсорбират бързо и напълно (с изключение на претеглените лекарства - фталазол, фтазин, салазосулфаниламиди, предписани за чревни инфекции), в кръвта се свързват с плазмените протеини, а след това, постепенно се освобождават от връзката, започват да проявяват антимикробен ефект, антимикробната активност има само свободен дроб. Почти всички сулфонамиди преминават добре през тъканните бариери, включително хепатохепатични, хематоенцефални и плацентарни. В черния дроб те се трансформират, част се екскретира в жлъчката (особено дългодействаща, затова успешно се използва за инфекции на жлъчните пътища.

Основният път за биотрансформация на сулфонамидите е ацетилиране. Ацетилираните метаболити губят антибактериалната си активност, са слабо разтворими, могат да образуват кристали в киселата среда на урината, които увреждат или блокират бъбречните канали. При инфекции на пикочните пътища се предписват сулфонамиди с ниска степен на ацетилиране и се освобождават с урина в свободна форма (уросулфан, етазол).

Друг път на биотрансформация е глюкурониране. Повечето дългодействащи лекарства (сулфадиметоксин, сулфален) губят своята активност чрез свързване към глюкуронова киселина. Образуваните глюкурониди са добре разтворими (няма опасност от кристалурия).

Въпреки това, тяхното назначаване в ранна възраст е много опасно, тъй като функционалната незрялост на глюкуронилтрансферазата (глюкуронидиращ катализатор) води до натрупване на сулфаниламид в кръвта и интоксикация. Сулфонамидите и техните биотрансформацинови продукти се екскретират главно с урината. При екскреция на бъбречни заболявания може да се появят токсични ефекти.

Въпреки изразената селективност на действието, сулфатните препарати предизвикват множество усложнения: алергични реакции, увреждане на паренхимните органи (бъбреци, черния дроб), нервната система, кръвта и кръвотворните органи. Често усложнение е кристалурията в резултат на кристализация на сулфонамидите и техните ацетилирани метаболити в бъбреците, уретерите и пикочния мехур. Когато се утаят, те образуват пясък, камъни, дразнят тъканта на бъбреците, запушват пикочните пътища и водят до бъбречна колика. За профилактика предписва изобилна напитка, намалява киселинността на урината (за алкализиране на урината се предписват цитрати или натриев бикарбонат). Използването на комбинации, състоящи се от 2-3 сулфаниламиди, е много ефективно (вероятността за кристалурия намалява с фактор 2-3).

Усложненията на кръвта се проявяват чрез цианоза, метхемоглобинемия, хемолитична анемия, левкопения, агранулоцитоза.

Цианозата се развива в резултат на блокада на еритроцитната карбоанхидраза, което затруднява отделянето на въглероден диоксид и кислородния хемоглобин. Инхибирането на пероксидазната и каталазната активност допринася за натрупването на пероксиди в еритроцитите и последващото окисление на хемоглобин желязо (метхемоглобин). Червените кръвни клетки, съдържащи сулфемоглобин, губят осмотична стабилност и се лизират (хемолитична анемия).

В костния мозък, под влиянието на сулфонамиди, може да се наблюдава увреждане на кръвотворните клетки, което води до развитие на агранулоцитоза, апластична анемия.

Образуването на клетъчни елементи на кръвта става при задължителното участие на фолиева киселина, която тялото получава от храната, или като отпадък от сапрофитна микробна флора на червата: сулфонамидите с продължителна употреба инхибират сапрофитните микроорганизми в червата, а ако има недостатъчен прием на фолиева киселина с храна, може да настъпи апластична анемия.

Появата на левкопения се дължи на блокирането на цинкосъдържащите ензими, които се съдържат в голям брой левкоцити. Прекият токсичен ефект на сулфонамидите върху левкоцитите, като анилинови производни, също е важен.

Ефектът на сулфонамидите върху централната нервна система се проявява под формата на замаяност, главоболие, забавяне на реакциите, депресия. Увреждане на периферната нервна система под формата на неврит, полиневрит (хиповитаминоза В₁, нарушение на холиновата ацетилиране).

Сулфонамидите, особено бактрим, не трябва да се предписват на бременни жени, тъй като тези лекарства имат тератогенен ефект и представляват риск за вътрематочното развитие на плода. Кърмещите жени не трябва да приемат сулфонамиди, тъй като те се екскретират в млякото.

Въпреки че стойността на сулфонамидите за клиничната практика напоследък намалява поради големия брой резистентни щамове, комбинираните лекарства все още се използват широко: висока антибактериална активност, бавно се развива резистентност и нисък процент на усложнения. Използват се при пикочни и чревни инфекции, респираторни заболявания (бронхит, отит, синузит), ко-тримоксазол се предписва на хора със СПИН с пневмоцистична пневмония, което е основната причина за смъртта на такива пациенти.

Когато се прилага локално, човек трябва да помни; че лекарствата действат само в чиста рана, тъй като наличието на гной, некротични тъкани, кръвта съдържа голямо количество PABA, което потиска антибактериалната активност на сулфонамидите. Ето защо е необходимо предварително да се обработи раната, да се изплакне с водороден пероксид и други антисептици, след което да се приложи лекарството. В допълнение, сулфонамидите инхибират образуването на гранулати, така че по време на заздравяването на раната те трябва да бъдат заменени с други местни средства.

Сулфонамиди: антимикробен механизъм

Публикувано: 05/02/2015
Ключови думи: сулфонамиди, лекарства, класификация, антимикробно действие.

Първите широкоспектърни химиотерапевтични антибактериални средства са сулфонамиди. Въведена на практика още през 30-те години на 20-ти век, тази група антимикробни агенти се оказа много ефективна и въпреки че в 70-те и 80-те години интересът към сулфонамидите до известна степен отслабва, днес те отново придобиват дължимото значение.

Химически, тази група лекарства се получава от сулфаниламид (амид на сулфанилова киселина). Създаването на най-ефективните, дълготрайни и по-малко токсични сулфонамиди се основава на заместването на водородния атом в амидната група (-N'H₂). Присъствието на свободна аминогрупа (-N2H2) в пара позиция е задължително за антимикробно действие. В тази връзка, заместването на водородните атоми в N⁴ се използва изключително рядко. Това е разрешено само ако радикалът в тялото е отделен и аминогрупата се освобождава.

Обхватът на антимикробното действие на сулфонамидите е доста широк и включва следните патогени на инфекциозни заболявания:

Бактерии: патогенни коки (грам-положителни и грам-отрицателни); Е. coli; патогени на дизентерия (шигела); холерен вибрио; патогени на газова гангрена (клостридия); патоген на антракс; причинител на дифтерия; причинител на катарална пневмония. Хламидия: патогени на трахома; причинител на орнитоза; причинител на ингвинална лимфогрануломатоза. Актиномицети (гъбички). Най-простият: Токсоплазма; Plasmodia малария.

Механизмът на действие на сулфонамидите

Ключова характеристика на сулфонамидите е тяхното химическо сходство с пара-аминобензоената киселина (PABA), за която е известно, че е необходимо прокариотите да синтезират пуринови и пиримидинови бази - структурните компоненти на нуклеиновите киселини (ДНК и РНК). В прокариотите, PABA е включена в структурата на дихидрофоловата киселина (DGPC), която се синтезира от много микроорганизми. Значителното химическо сходство на пара-аминобензоената киселина и сулфонамидите позволява на последния да се конкурира с PABA за свързване към субстрата, нарушавайки метаболизма на микроорганизмите.

Така, основата на механизма на действие на сулфонамидите е принципът на конкурентния антагонизъм, който може да бъде представен, както следва:

поради структурна прилика сулфонамиди заловен микробна клетка вместо РАВА ➞ нарушава рециклиране РАВА и конкурентно инхибират ензима digidropteroatsintetazy ➞ нарушение синтез DGFK ➞ намали образуването на тетрахидрофолиева киселина (тетрахидрофолиева киселина) ➞ прекъсване на нормалното синтезата на пурини и пиримидини ➞ инхибиране на синтеза на нуклеинови киселини (ДНК и РНК) ➞ инхибиране на растежа и размножаване на микроорганизми (бактериостатичен ефект).

Сулфонамидите имат висока антимикробна селективност. Това се обяснява с факта, че еукариотните клетки не съдържат дихидроптероат синтетаза (субстрат за действието на сулфонамиди) и изхвърлят готовата фолиева киселина. Последният влиза в човешкото тяло с храна под формата на витамин или се синтезира от нормалната чревна микрофлора.

Supphanilamides за резорбтивно действие

От голям практически интерес са сулфонамидите за резорбтивното действие. Въпреки големия брой на тази група лекарства, основната разлика на сулфонамидите при резорбтивното действие е в характеристиките на тяхната фармакокинетика, което се отразява в тяхната класификация:

Сулфонамиди с кратко действие
(предписва се 4-6 пъти на ден, t½ сулфаниламид (стрептоцид); сулфадимидин (сулфадимезин); сулфатиазол (норсулфазол); сулфетидол (етазол); сулфамид (сулфамоксан);
(предписано 3-4 пъти дневно, t½ = 10-24h): сулфадиазин (сулфазин); сулфаметоксазол; sulfamoksal. Дългодействащи сулфонамиди
(назначават се 1-2 пъти на ден, t½ = 24-48 h): сулфапиридазин; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Супер дълги сулфаниламиди
(назначава се 1 път на ден, t½> 48 h): сулфаметоксипиразин (сулфален); сулФадоксин.

Продължителността на действие на тези сулфонамиди се определя от способността им да се свързват с плазмените протеини, скоростта на метаболизма и екскрецията. Биотрансформацията на сулфонамидите се осъществява в черния дроб и се състои в прикрепване на нискомолекулни ендогенни съединения към аминогрупата в четвъртата парапозиция (-NHH). Получените съединения са лишени от антибактериална активност, тъй като се губи химически афинитет с пара-аминобензоена киселина.

Отличителна черта на сулфонамидите с краткотрайно действие и средната продължителност на действие е добавянето на молекула оцетна киселина чрез N-ацетилиране на сулфонамиди. Получените ацетилирани сулфонамидни производни (ацетати) са слаби киселини и се разтварят добре в кръвната плазма (тъй като те са в йонизирано състояние поради слабо алкалното рН). Обаче, навлизайки в първичната урина, където средата е кисела, ацетилираните сулфонамидни производни стават нейонизирани, слабо разтворими във вода и образуват кристали (кристалурия), които се утаяват. Вероятността от утаяване на кристали в бъбреците може да бъде намалена чрез въвеждане на големи обеми флуиди, особено на алкални (тъй като киселата среда благоприятства утаяването на сулфонамидите и техните ацетилирани производни).

Степента на ацетилиране на различните лекарства варира. Така че supifarbamid, бързо се отделя от бъбреците, ацетилирани в по-малка степен, създавайки висока антимикробна концентрация в урината, докато практически няма отрицателен ефект върху бъбречната функция, която определя нейните показания за употреба - инфекции на пикочните пътища (пиелит, пиелонефрит, хидронефроза, цистит) ).

Сулфаниламидите с продължително и свръхдълго действие са конюгирани с глюкуронова киселина, т.е. те се подлагат на глюкуронидиращи реакции. Този път на биотрансформация на сулфонамиди не засяга аминогрупата в обърнатата пара-позиция (-NHH), която остава свободна. В резултат на това глюкуронид сулфонамидите запазват антибактериалната си активност и са ефективни при лечението на инфекциозни заболявания на пикочните пътища. Важно е, че образуваните глюкурониди са добре разтворими и не се утаяват в урината. Следователно, за дългодействащи и дълготрайни сулфонамиди, кристалурията не е типична.

Въпреки това, в процеса на биотрансформация, тези групи лекарства разрушават резервите на глюкуроновата киселина, необходими за метаболизма на екзогенни и ендогенни съединения. По-специално, глюкуроновата киселина е необходим компонент на метаболизма на билирубина и неговият дефицит може да причини жълтеница. Следователно, сулфонамидите с продължително и свръхдълго действие са противопоказани при деца и лица с чернодробни заболявания. Другите нежелани реакции на сулфонамидите включват алергични реакции (сърбеж, обрив), левкопения. Целта на сулфонамидите е противопоказана при тежки заболявания на кръвотворните органи, алергични заболявания, свръхчувствителност към сулфаниламидни лекарства, бременност (вероятно тератогенен ефект).

източници:
1. Лекции по фармакология за висше медицинско и фармацевтично образование / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Zharikov, O.S. Талалаева - Барнаул: Издателство "Спектър", 2014.
2. Фармакология с формулировката / Гайеви М.Д., Петров В.И., Гейева Л.М., Давидов В.С., - Москва: МТК март 2007г.

Сулфонамиди - списък на лекарства, показания за употреба, алергии

Сулфаниламидите започват да се използват за борба с инфекциозните болести още преди първия антибиотик пеницилин. Чрез модифициране на оригиналното съединение, бяха получени много производни, повечето от които сега загубиха своето значение поради развитата резистентност на микроорганизмите.

Въпреки това, съвременните препарати от сулфонамидната група се използват доста широко за лечение на различни инфекции, особено комбинирани видове бисептол, външни кремове и мазила или капки за очи Albucid. Много от лекарствата, използвани преди това за лечение на човешки заболявания, понастоящем са свързани с ветеринарната практика.

Имате ли сулфаниламидни антибиотици или не?

Да, сулфонамидите са отделна група антибиотици, въпреки че първоначално, след изобретението на пеницилин, те не са включени в класификацията. Дълго време, само естествени или полусинтетични съединения се считат за "реални", а първият сулфаниламид, синтезиран от каменовъглен катран и неговите производни, не е бил. Но по-късно ситуацията се промени.

Днес сулфонамидите са голяма група от бактериостатични антибиотици, които са активни срещу широк спектър от инфекциозни и възпалителни патогени. Преди това антибиотици сулфонамиди често се използват в различни области на медицината. Но с течение на времето повечето от тях са загубили своята значимост поради мутации и резистентност на бактериите, а за терапевтични цели сега се използват по-често комбинирани средства.

Класификация на сулфонамидите

Трябва да се отбележи, че сулфатните лекарства са открити и са започнали да се използват за медицински цели много по-рано от пеницилина. Терапевтичният ефект на някои индустриални бои (по-специално, пронтозил или "червен стрептоцид") е разкрит от германския бактериолог Герхард Домагк през 1934 година. Благодарение на това съединение, действащо срещу стрептококите, той излекува собствената си дъщеря и през 1939 г. става носител на Нобелова награда.

Фактът, че бактериостатичният ефект не е оцветяващата част на молекулата на пронтозил, а аминобензенесулфамид (известен също като "бял стрептоцид" и най-простата субстанция в сулфонамидната група), е открит през 1935 г. Чрез неговата модификация по-късно всички други лекарства от този клас са синтезирани от които са широко използвани в медицината и ветеринарната медицина. Притежаващи подобен спектър на антимикробно действие, те се различават по фармакокинетични параметри.

Някои лекарства се абсорбират и разпределят бързо, други се абсорбират по-дълго. Има разлика и продължителност на елиминиране от организма, поради което се различават следните видове сулфонамиди:

• Кратко действие, полуживотът на който е по-малко от 10 часа (стрептоцид, сулфадимидин).
• Средната продължителност, чиито T1 /₂ 10-24 часа - сулфадиазин, сулфаметоксазол.
• Дългодействащ (Т полуживот от 1 до 2 дни) - сулфадиметоксин, сулфамонометоксин.
• Супер-дълги - сулфадоксин, сулфаметоксипиридазин, сулфален - които се показват повече от 48 часа.

Тази класификация се използва за перорални лекарства, но има сулфаниламиди, които не се адсорбират от стомашно-чревния тракт (фталилсулфатиазол, сулфагуанидин), а също и сребърен сулфадиазин, предназначен изключително за локално приложение.

Механизмът на действие на сулфонамидите

Сулфонамидите са първокласни AMP за широко приложение. През последните години употребата на сулфонамиди в клиничната практика е намаляла значително, тъй като те са значително по-лоши по отношение на активността спрямо съвременните антибиотици и са силно токсични. Значителен е фактът, че поради продължителната употреба на сулфонамиди, повечето микроорганизми са развили резистентност към тях.

Механизъм на действие

Сулфонамидите имат бактериостатичен ефект. Като химични аналози на PABA, те конкурират инхибира бактериалния ензим, отговорен за синтеза на дихидрофоловата киселина, прекурсор на фолиева киселина, която е най-важният фактор в активността на микроорганизмите. В среди, съдържащи голямо количество PABA, като продукти от гной или тъканно разлагане, антимикробният ефект на сулфонамидите е значително отслабен.

Някои локални сулфонамидни препарати съдържат сребро (сребърен сулфадиазин, сребърен сулфатиазол). В резултат на дисоциация, сребърните йони се освобождават бавно, проявявайки бактерициден ефект (поради свързване с ДНК), който не зависи от концентрацията на PABA в мястото на приложение. Следователно, ефектът от тези лекарства се запазва в присъствието на гной и некротична тъкан.

Спектър на активност

Първоначално сулфонамидите са активни срещу широка гама от грам-положителни (S.aureus, S.pneumoniae и др.) И грам-отрицателни (гонококи, менингококи, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella и др.) Бактерии. В допълнение, те действат на хламидия, нокардии, пневмоцисти, актиномицети, Plasmodium malaria, Toxoplasma.

В момента много щамове стафилококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, менингококи, ентеробактерии се характеризират с високо ниво на придобита резистентност. Ентерококи, Pseudomonas aeruginosa и повечето анаероби са естествено устойчиви.

Лекарства, съдържащи сребро, са активни срещу много патогени на инфекции на рани - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, Е. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida гъби.

Фармакокинетика

Сулфонамидите се абсорбират добре в храносмилателния тракт (70-100%). По-високи концентрации в кръвта се наблюдават при използване на лекарства с краткотрайно действие (сулфадимидин и др.) И средна продължителност (сулфадиазин, сулфаметоксазол). Дългосрочните сулфонамиди (сулфадиметоксин и др.) И дълготрайните (сулфаленови, сулфадоксинови) действия се свързват в по-голяма степен с протеините на кръвната плазма.

Те са широко разпространени в тъкани и телесни течности, включително плеврален излив, перитонеална и синовиална течности, ексудат от средното ухо, камерна влага, тъкани на урогениталния тракт. Sulfadiazine и sulfadimethoxine преминават през ВВВ, достигайки съответно 32-65% и 14-30% серумни концентрации в CSF. Преминете през плацентата и влезте в кърмата.

Метаболизира се в черния дроб, главно чрез ацетилиране, с образуване на микробиологично неактивни, но токсични метаболити. Екскретира се чрез бъбреците приблизително наполовина непроменена, с алкална екскреция на урината; малки количества се екскретират в жлъчката. При бъбречна недостатъчност е възможно натрупване на сулфонамиди и техните метаболити в организма, което води до развитие на токсичен ефект.

При локалното приложение на сулфонамиди, съдържащи сребро, се създават високи локални концентрации на активни съставки. Системната абсорбция през увредената (рана, изгоряла) повърхност на сулфонамидната кожа може да достигне 10%, среброто - 1%.

Нежелани реакции

Системни лекарства

Алергични реакции: треска, кожен обрив, сърбеж, синдроми на Stevens-Johnson и Lyell (по-често с използване на дългодействащи и дълготрайни сулфонамиди).

Хематологични реакции: левкопения, агранулоцитоза, хипопластична анемия, тромбоцитопения, панцитопения.

Черен дроб: хепатит, токсична дистрофия.

ЦНС: главоболие, замаяност, сънливост, объркване, дезориентация, еуфория, халюцинации, депресия.

Стомашно-чревен тракт: коремна болка, анорексия, гадене, повръщане, диария, псевдомембранозен колит.

Бъбреци: кристалурия, хематурия, интерстициален нефрит, тубуларна некроза. Кристалурията често се причинява от слабо разтворими сулфаниламиди (сулфадиазин, сулфадиметоксин, сулфален).

Щитовидната жлеза: дисфункция, гуша.

Други: фоточувствителност (повишена чувствителност на кожата към слънчева светлина).

Местни препарати

Локални реакции: парене, сърбеж, болка на мястото на приложение (обикновено краткотрайни).

Системни реакции: алергични реакции, обрив, зачервяване на кожата, ринит, бронхоспазъм; левкопения (при продължителна употреба на големи повърхности).

свидетелство

Системни лекарства

Токсоплазмоза (обикновено сулфадиазин в комбинация с пириметамин).

Малария, причинена от резистентни към хлорофин P.falciparum (в комбинация с пириметамин).

Местни препарати

Противопоказания

Алергични реакции към сулфатни лекарства, фуроземид, тиазидни диуретици, инхибитори на карбоанхидразата и производни на сулфонилурея.

Не трябва да се използва при деца до 2 месеца. Изключение е вродената токсоплазмоза, при която сулфонамидите се използват по здравословни причини.

Тежка абнормна чернодробна функция.

предупреждения

Алергия. Това е кръстосано с всички сулфатни лекарства. Като се има предвид сходството на химичната структура, сулфонамидите не могат да се използват при пациенти, алергични към фуроземид, тиазидни диуретици, инхибитори на карбоанхидразата и производни на сулфонилурея.

Бременност. Тъй като сулфонамидите преминават през плацентата, а при проучвания при животни са установени неблагоприятни ефекти върху плода, употребата по време на бременност не се препоръчва.

Кърменето. Сулфонамидите проникват в кърмата и могат да причинят ядрена жълтеница при кърмените бебета, както и хемолитична анемия при деца с недостиг на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа.

Педиатрия. Сулфонамидите се конкурират с билирубина за свързване с плазмените протеини, увеличавайки риска от развитие на ядрена жълтеница при новородени. Освен това, тъй като системите на чернодробните ензими не са напълно формирани при новородените, повишените концентрации на свободен сулфаниламид могат допълнително да увеличат риска от ядрена жълтеница. Поради това сулфонамидите са противопоказани при деца до 2 месеца. Изключение е вродената токсоплазмоза, при която сулфонамидите се използват по здравословни причини.

Гериатрия. При пациенти в напреднала възраст съществува повишен риск от тежки нежелани кожни реакции, хемопоетична депресия, тромбоцитопенична пурпура (последната особено в комбинация с тиазидни диуретици). Изисква строг контрол. Ако е възможно, избягвайте назначаването на сулфонамиди при пациенти над 65-годишна възраст.

Нарушена бъбречна функция. Забавянето на бъбречната екскреция води до натрупване на сулфонамиди и техните метаболити в организма, което значително увеличава риска от токсично действие. По-специално, нефротоксичните реакции могат да се засилят до развитието на тежък интерстициален нефрит и некроза на бъбречните тубули. Поради това сулфонамидите не трябва да се използват при бъбречна недостатъчност.

Чернодробна дисфункция. Забавяне на метаболизма на сулфонамидите с повишен риск от токсично действие. Възможно е развитие на токсична чернодробна дистрофия. Сулфонамидите са противопоказани при тежка чернодробна патология.

Патологични промени в кръвта. Рискът от хематологични нежелани реакции се увеличава.

Недостиг на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Голям риск от хемолитична анемия.

Порфирия. Може би развитието на остър пристъп на порфирия.

Локално приложение. При продължителна употреба или прилагане върху големи повърхности на кожата е необходимо да се контролира функцията на бъбреците, черния дроб и картината на периферната кръв.

Лекарствени взаимодействия

Сулфонамидите могат да засилят ефекта и / или токсичния ефект на индиректните антикоагуланти (кумаринови или индандионни производни), антиконвулсанти (хидантоинови производни), перорални антидиабетни средства и метотрексат поради тяхното изместване от връзката с протеини и / или отслабване на метаболизма им.

При едновременна употреба с други лекарства, които причиняват депресия на костния мозък, хемолиза, хепатотоксичен ефект, рискът от токсични ефекти може да се увеличи.

Когато се комбинира със сулфонамиди, ефектът на естроген-съдържащите контрацептиви може да бъде отслабен и честотата на маточното кървене може да се увеличи.

При едновременното използване на циклоспорин може да се увеличи метаболизма му, съпроводено с намаляване на серумните концентрации и ефективност. В същото време рискът от нефротоксично действие се увеличава.

Не се препоръчва да се използват едновременно сулфонамиди и метенамин (хексамин) поради повишения риск от кристалурия в киселата реакция на урината.

Фенилбутазон (бутадион), салицилати и индометацин могат да изместят сулфонамидите от свързването им с плазмените протеини, повишавайки тяхната концентрация в кръвта.

Информация за пациента

Сулфонамидните лекарства трябва да се приемат на празен стомах с пълна чаша вода; Количеството консумирана течност (за предпочитане алкална напитка) трябва да бъде достатъчно за поддържане на диуреза на ниво от най-малко 1,2 литра на ден за възрастен. Когато се прилага локално, също е необходимо голямо количество напитки.

Спазвайте начина на назначаване по време на целия курс на лечение, не пропускайте дозата и я приемайте на редовни интервали. Ако пропуснете доза, приемете я възможно най-скоро; Не приемайте, ако е почти време да приемете следващата доза; не удвоявайте дозата.

Не се излагайте на пряка слънчева светлина и избягвайте ултравиолетовото лъчение.

Бъдете внимателни при поява на замаяност.

Бъдете внимателни, когато използвате четки за зъби, конец за зъби и клечки за зъби; отложи хирургичната намеса.

Консултирайте се с лекар, ако в рамките на няколко дни не настъпи подобрение или се появят нови симптоми.

Ко-тримоксазол

Комбинирано антимикробно лекарство, състоящо се от 5 части сулфаметоксазол (което е сулфаниламид със средна продължителност) и 1 част от триметоприм. Когато е създаден, той се изчислява въз основа на синергичния ефект на компонентите. Оказа се обаче, че при комбиниране на триметоприм със сулфаметоксазол в съотношение 1: 5, синергията може да се постигне само in vitro, докато при клинична употреба тя практически не се проявява. Според съвременните концепции активността на ко-тримоксазола се определя главно от наличието на триметоприм. Сулфаниламидният компонент е важен само при пневмоцистична пневмония, токсоплазмоза и нокардиоза, а в повечето клинични ситуации присъствието му определя риска от нежелани реакции, характерни за сулфаниламидите.

Механизъм на действие

Sulfamethoxazole конкурентно замества PABA и предотвратява образуването на дихидрофоловата киселина. Триметоприм от своя страна блокира следващия етап на метаболизма на фолиевата киселина, разрушавайки образуването на тетрахидрофолинова киселина. Ко-тримоксазол има бактерициден ефект.

Спектър на активност

Ко-тримоксазолът е активен срещу много грам-положителни и грам-отрицателни аеробни микроорганизми. Стафилококите са чувствителни (включително някои резистентни към метицилин щамове), пневмококи, някои стрептококови щамове. От грам-отрицателните коки, менингококите и M.catarrhalis са най-чувствителни.

Ко-тримоксазолът действа върху различни ентеробактерии, като например Е. coli, много видове Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella и други. S.maltophilia, нокардия и пневмоцисти.

Според проучване, проведено през 1998-2000 г., в Русия повече от 60% от щамовете S.pneumoniae, около 30% от E.coli и H.influenzae, около 100% от Shigella са резистентни към ко-тримоксазол.

Ентерококи, Pseudomonas aeruginosa, много гонококи и анаероби имат естествена резистентност.

Фармакокинетика

След поглъщане се абсорбира добре в храносмилателния тракт. Бионаличност - 90-100%. Максималната плазмена концентрация се достига за 2-4 часа, прониква в ВВВ, особено по време на възпаление на мембраните. Компонентите на ко-тримоксазол (триметоприм и сулфаметоксазол) са свързани с плазмени протеини съответно с 45% и 60%. Частично се метаболизира от черния дроб, екскретира се основно от бъбреците в непроменена форма, в малко количество - с жлъчка. Средният полуживот на двата компонента е около 10 часа, а при бъбречна недостатъчност е възможно тяхното натрупване в организма.

Нежелани реакции

Стомашно-чревен тракт: коремна болка, гадене, повръщане, диария, псевдомембранозен колит.

Алергични реакции: обрив, синдром на Stevens-Johnson, синдром на Lyell.

Хематологични реакции: неутропения, тромбоцитопения, анемия, метхемоглобинемия.

Черен дроб: холестатичен хепатит.

ЦНС: главоболие, психични разстройства, асептичен менингит (последният особено при пациенти с колагеноза).

Бъбреци: кристалурия, хематурия, интерстициален нефрит, бъбречна тубуларна некроза.

Метаболитни нарушения: гуша, тироидна дисфункция, хипогликемия, хиперкалиемия.

Местни реакции: тромбофлебит (с а / във въведението).

свидетелство

Чревни инфекции: шигелоза, салмонелоза, пътническа диария (в региони с ниски нива на резистентност).

Придобитите в Общността инфекции MEP: остър цистит, хроничен рецидивиращ цистит, пиелонефрит (в региони с ниски нива на резистентност).

Инфекции, причинени от S. maltophilia и B. cepacia.

Пневмоцистна пневмония (лечение и профилактика).

Противопоказания

Алергични реакции към сулфатни лекарства, фуроземид, тиазидни диуретици, инхибитори на карбоанхидразата, препарати на сулфонилурея.

Не трябва да се използва при деца под 2 месеца, с изключение на деца, родени от инфектирани с HIV майки.

Тежка бъбречна недостатъчност.

Тежка абнормна чернодробна функция.

Мегалобластна анемия, свързана с дефицит на фолиева киселина.

предупреждения

Алергия. Ако по време на прилагането на ко-тримоксазол се появи обрив, той трябва незабавно да бъде отменен, за да се избегне появата на тежки кожни токсични-алергични реакции. Ко-тримоксазол не трябва да се прилага при пациенти, алергични към фуроземид, тиазидни диуретици, инхибитори на карбоанхидразата и производни на сулфонилурея.

Бременност. Употребата на ко-тримоксазол по време на бременност (особено в I и III триместър) не се препоръчва, тъй като сулфатният компонент може да причини ядрена жълтеница и хемолитична анемия, а триметопримът нарушава метаболизма на фолиевата киселина.

Кърменето. Sulfamethoxazole прониква в кърмата и може да причини ядрена жълтеница при кърмените бебета, както и хемолитична анемия при деца с недостиг на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Триметоприм нарушава метаболизма на фолиевата киселина.

Педиатрия. Сулфонамидите се конкурират с билирубина за свързване с белите протеини в плазмата, увеличавайки риска от развитие на ядрена жълтеница при новородените. Освен това, тъй като системите на чернодробните ензими не са напълно формирани при новородените, повишените концентрации на свободен сулфаметоксазол могат допълнително да увеличат риска от ядрена жълтеница. В тази връзка, сулфонамидите са противопоказани при деца до 2 месеца. Въпреки това, котримоксазол може да се използва при деца на възраст 4-6 седмици, които са родени от инфектирани с HIV майки.

Гериатрия. При по-възрастните хора съществува повишен риск от тежки нежелани кожни реакции, генерализирана хемопоетична депресия, тромбоцитопенична пурпура (последната особено в комбинация с тиазидни диуретици). В случай на нарушена бъбречна функция, рискът от хиперкалиемия се увеличава. Необходим е строг контрол и ако е възможно, трябва да се избягват дълги курсове на ко-тримоксазол.

Нарушена бъбречна функция. Забавянето на бъбречната екскреция води до натрупване на съ-тримоксазолови компоненти в организма, което увеличава риска от токсично действие. Ко-тримоксазол не трябва да се използва при тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 15 ml / min). При увреждане на бъбреците рискът от хиперкалиемия се увеличава.

Чернодробна дисфункция. Забавяне на метаболизма на сулфонамидите с повишен риск от токсично действие. Възможно е развитие на токсична чернодробна дистрофия.

Дисфункция на щитовидната жлеза. Необходимо е внимание, когато се използва във връзка с евентуално обостряне на тиреоидната дисфункция.

Хиперкалиемия. Компонентът на ко-тримоксазол - триметоприм може да причини хиперкалиемия, рискът от която се увеличава при пациенти в напреднала възраст, при нарушение на бъбречната функция, докато употребата на калиеви или калий-съхраняващи диуретици. В тези групи пациенти трябва да се следи съдържанието на калий в кръвния серум и в случай на развитие на хиперкалиемия, ко-тримоксазолът трябва да бъде премахнат.

Патологични промени в кръвта. Рискът от хематологични нежелани реакции се увеличава.

Недостиг на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Голям риск от хемолитична анемия.

Порфирия. Може би развитието на остър пристъп на порфирия.

Пациенти със СПИН. Рискът от нежелани реакции се увеличава значително при пациенти със СПИН.

Лекарствени взаимодействия

Сулфаниламидният компонент може да засили ефекта и / или токсичния ефект на индиректните антикоагуланти (K-марин или производни на индандион), антиконвулсанти (хидантоинови производни), перорални антидиабетни лекарства и метотрексат поради тяхното изместване от връзката с протеини и / или отслабване на метаболизма им.

При едновременна употреба с други лекарства, които причиняват депресия на костния мозък, хемолиза и хепатотоксични ефекти, рискът от развитие на съответните токсични ефекти може да се увеличи.

Когато се комбинира с ко-тримоксазол, ефектът на пероралните контрацептиви може да бъде отслабен и честотата на маточното кървене може да се увеличи.

С едновременното използване на циклоспорин може да се увеличи неговия метаболизъм, придружен от намаляване на серумните концентрации и ефективност. В същото време рискът от нефротоксично действие се увеличава.

Фенилбутазон, салицилати и индометацин могат да изместят сулфаниламидния компонент от неговата връзка с плазмените протеини, като по този начин повишават неговата концентрация в кръвта.

Не трябва да се комбинира с пеницилини, тъй като сулфонамидите отслабват бактерицидния им ефект.

Информация за пациента

Ко-тримоксазол трябва да се приема на празен стомах с пълна чаша вода. Правилна употреба на течни лекарствени форми за орално приложение (суспензия, сироп).

Строго спазвайте режима на приложение по време на целия курс на лечение, не пропускайте дозата и я приемайте на редовни интервали. Ако пропуснете доза, приемете я възможно най-скоро; Не приемайте, ако е почти време да приемете следващата доза; не удвоявайте дозата.

Не използвайте изтекли или разложени продукти, тъй като те могат да бъдат токсични.

Трябва да се консултирате с Вашия лекар, ако в рамките на няколко дни не настъпи подобрение или се появят нови симптоми.

Не приемайте други лекарства, без да се консултирате с лекар по време на лечението с ко-тримоксазол.

Спазвайте правилата за съхранение, пазете от деца.

Sulfa наркотици

Механизмът на бактериостатичния ефект на сулфонамидите се свързва с конкурентния им антагонизъм с пара-аминобензоената киселина (PABA).

PABA е включена в структурата на дихидрофоловата киселина, която се синтезира от много микроорганизми. Поради химическото сходство с PABA, сулфонамидите предотвратяват неговото включване в дихидрофоловата киселина. В допълнение, те конкурентно инхибират дихидроптероат синтетазата. Нарушаването на синтеза на дихидрофоловата киселина намалява образуването на тетрахидрофолинова киселина от нея, което е необходимо за синтеза на пуринови и пиримидинови основи.

Спектърът на действие на сулфонамидите е доста широк:

а) бактерии - патогенни коки (грам-положителни и грам-отрицателни), Е. coli, патогени на дизентерия, Vibrio cholerae, газови гангренови патогени, антракс, дифтерия, патогенни фактори на пневмония, грип, чума;

б) хламидия - патогени на трахома, паратрахома, орнитоза, ингвинален лимфогранулома;

г) протозои - причинител на токсоплазмоза, малариен плазмодий.

В случай на нарушение на принципите на химиотерапията се развиват резистентни щамове на микроби. Причини за възникване на резистентност: микробите произвеждат повече PABA, развивайки обходни пътища на протеиновия синтез. Необходимо е да се вземе под внимание, че някои лекарства, молекулата на които включва остатъка PABK (например, новокаин), могат да имат изразен антисулфаниламиден ефект,

Класификация на сулфонамидите

1. Сулфонамиди, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт и бавно се освобождават от тялото (действайки главно в червата): t

Сулгин - използва се за дизентерия, колит, ентероколит, носене на дизентериални пръчици, коремен тиф, за подготовка за червата.

Фталазол - разделен на норсулфазол и фталова киселина. Показанията са едни и същи. По-малко токсичен от сулгина.

2. Сулфонамиди с добра абсорбция от стомашно-чревния тракт:

Norsulfazol-засяга главно хемолитични стрептококи, пневмококи, гонококи, стафилококи, E. coli. Тя прониква в мозъка и белите дробове. Използва се вътрешно за инфекции на бронхопулмоналната система, менингит, стафилококов и стрептококов сепсис. Причинява кристалурия.

Сулфадиметоксин (мадрибон) - слабо прониква през ВВВ, в други органи и тъкани, прониква добре. Той се екскретира от бъбреците под формата на разтворими глюкурониди, поради което на практика не причинява кристалурия.

ОБЩИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ С СУЛФАНИЛАМИД

1. Ранно лечение.

2. Курсът на лечение е най-малко 7 дни.

3. Високи дози на лекарството.

На първия ден от лечението дайте максимална еднократна и дневна доза за насищане. За краткодействащи сулфонамиди най-високата единична доза е 2,0; дневно 7,0; честотата на приемане е 4-6 пъти. В следващите дни от лечението дневната доза се намалява с 1,0 на ден. Курсова доза до 30.0.

Лекарства с продължително действие: на първия ден, назначават се 2,0 веднъж, а в следващите дни - 0,5 до 1,0 веднъж. Курсова доза до 10.0.

4. За предотвратяване на кристалурия е необходима алкална напитка (3 литра на ден).

5. Сулфаниламидите причиняват инхибиране на сапрофитни бактерии в червата, като синтезират витамини от група В, поради което е необходимо да се предписват средни дози витамини от група В.

6. Преди лечението и по време на него да се извърши кръвен тест.

7. Преди да го предпишете, разберете тяхната поносимост от пациента.

сулфонамиди

Сулфонамидите са производни на амид на сулфаниловата киселина (пара-аминобензен сулфамиди), структурен аналог на пара-аминобензоената киселина (PABA) (фиг. 18.2). PABK е субстрат за синтеза на нуклеинови киселини в микробна клетка. В резултат на това структурно сходство, сулфонамидите нарушават синтеза на нуклеинови киселини в много микроорганизми, което осигурява антимикробното действие на тези лекарства. Сулфонамидите са първите химиотерапевтични антимикробни агенти с широк спектър на действие за системна употреба: според фигуративния израз на някои учени сулфонамидите стават "първите магически лекарства, които променят лекарството", значително намаляват заболеваемостта и смъртността от много инфекции. Дългосрочна, повече от 70 години клинична употреба, при много микроорганизми, които преди са били чувствителни към действието на сулфонамиди, е разработена резистентност към тези антимикробни средства. Това намалява клиничното значение на сулфонамидите, ограничава употребата им предимно към инфекции на пикочните пътища. От средата на 1970-те години някои сулфонамиди започват да се използват под формата на комбинирани препарати с бензилпиримидини, които също нарушават синтеза на нуклеинови киселини, по-специално с триметоприм. Тази комбинация е синергична и разширява обхвата на действие и индикации за използване на комбинираните лекарства.

Фиг. 18.2. Химична структура на сулфонамидите

Исторически фон. През 1932 г. немски учени, работещи в концерна Farbenindustry, Joseph Klarer и Fritz Mitch, синтезирали червен стрептозон или червен стрептоцид, който по-късно бил патентован под името пронтосил. Известният немски микробиолог Domagk (1895–1964), който оглавяваше лабораторията на фармацевтичния концерн Bayer, откри, че тази боя спасява мишки от 10-кратна смъртоносна доза от хемолитични стрептококи и други инфекции. Установено е, че in vitro пронтозилът няма ефект върху бактериите, но след въвеждането им в организма на мишките, те са защитени от неизбежна смърт. Впоследствие беше намерено обяснение за това противоречие - пронтозилът в тялото се разделя за образуване на сулфонамиди.

Първият клиничен опит на prontosilu учен проведе на собственото си дете. Дъщерята на Домаг, Хилдегард, наранила пръста си и развила сепсис с фатален изход, неизбежен по онова време. В отчаяние, Домаг беше принуден да даде на дъщеря си още не регистрирано проникване, бързо допринесе за възстановяването на момичето. Domacc, мощно антимикробно действие на проносил, се съобщава в статия от 1935 г. в списание Deutsche Medizinische Wochenschrift "Принос към химиотерапията на бактериални инфекции". Откритието на Г. Домачка е високо оценено от световната научна общност. През 1939 г. ученият получава Нобелова награда за физиология и медицина за откриването на антибактериалния ефект на пронтозил, но по нареждане на Хитлер германските граждани са забранени да получават Нобелови награди. Домаг е бил арестуван, прекарал известно време в Гестапо и бил принуден да изостави Нобеловата награда. Домаг получи медал и диплома на Нобеловия лауреат едва през 1947 г. без парична награда, която според правилата се връща в резерва на бонусния фонд.

Класификацията на сулфани лекарства според фармакокинетичните характеристики:

1. Сулфонамиди за резорбтивно действие, които се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт.

1.1. Кратко действие (полуживот по-малък от 6:00) - сулфаниламид (стрептоцид или бял стрептоцид) сулфадимидин (сулфадимезин).

1.2. Сулфонамиди със средна продължителност на действие (полуживот е по-малко от 10:00): сулфаметоксазол, част от комбинирания ко-тримоксазол.

1.3. Дълго действие (елиминационен полуживот от 24-28 часа) - сулфадиметоксин.

1.4. Повишено действие (елиминационен полуживот над 48 часа) - сулфат.

2. Сулфонамиди, които се абсорбират слабо и действат в червата: фталазол.

3. Сулфонамиди за локално приложение: сулфацетамид (сулфацил натрий), сребърен сулфазин (сулфаргин), сребърен сулфадиазин (дермазин).

Герхард Йохан Пол Домаг

Герхард Йохан Пол Домаг (1895-1964 стр.)

4. Комбинирани препарати на сулфонамиди.

4.1. С салицилова киселина: салазосулфапиридин (сулфасалазин), лазодиметоксин.

4.2. С триметоприм: бисептол (ко-тримоксазол, бактрим).

Фармакокинетика на сулфонамиди. Сулфонамидите се абсорбират добре в храносмилателния канал, докато дългодействащите сулфонамиди са по-бавни от тези с кратка продължителност. Те създават високи концентрации на лекарства в кръвта, 20 до 90% от сулфонамидите се свързват с плазмените протеини. В същото време сулфонамидите изместват други вещества от протеини, по-специално билирубин, поради което тези лекарства не се предписват за хипербилирубинемия. Широко разпространен в тъканите и телесните течности, включително CSF (с изключение на сулфадиметоксин). Бактериостатичните концентрации на сулфонамиди се създават в белите дробове, черния дроб, бъбреците, както и в плевралните, асцитни, синовиални течности и жлъчката. Продължителността на действие се определя и от интензивността на реабсорбцията на лекарството в бъбреците: сулфадиметоксин се реабсорбира с повече от 90%, а високата степен на реабсорбция е характерна за сулфена.

Сулфонамидите се метаболизират главно в черния дроб чрез ацетилиране или глюкурониране. Ацетилираните сулфонамиди са слабо разтворими във вода, така че когато се отстраняват от бъбреците, особено в присъствието на кисела урина, те образуват кристали. За да се предотврати конкретизацията и да се увеличи разтворимостта на сулфонамидите, е необходимо да се създаде алкална реакция на урината, като се предписват на пациентите бикарбонатни минерални води (алкална напитка). Не е практично за лечение на кисели храни (кисели плодове и зеленчуци, сокове) при лечение със сулфонамиди.

Сулфонамидите се елиминират чрез бъбреците. Обикновено в урината концентрацията на лекарства е 10-20 пъти по-висока, отколкото в кръвта. В случай на нарушение на бъбречната функция, дозата на сулфонамидите трябва да се намали, а при бъбречна недостатъчност сулфонамидите да са противопоказани.

Фармакологични сулфатни лекарства.

Сулфонамидите имат бактериостатичен ефект върху микроорганизмите.

Спектър на сулфонамиди:

1. Бактерии - грам-положителни коки (стрептококи) и грам-отрицателни коки (менингококи), E. coli, шигела, Vibrio холера, клостридии, антракс, дифтерия.

2. Хламидия - патогени на трахома и орнитоза, нокардия, пневмоциста.

3. Актиномицети (паракокцидиоиди).

4. Най-простите - патогени на токсоплазмоза и малария.

Препаратите, съдържащи сребро, са сребърен сулфазин (сулфарин), сребърен сулфадиазин (дермазин), които са активни срещу много патогени на инфекции на рани.

Механизмът на действие на сулфонамидите е типичен пример за конкурентен антагонизъм. Сулфонамидите се прехвърлят в бактериалната клетка от същите транспортери, които носят PABA, което съответно намалява броя на свободните носители на PABA. В бъдеще, сулфонамидите се конкурират с PABA за активното място на ензима дихидроптероат синтетаза, реагират на образуването на дихидропна киселина, образувайки нефункционални аналози на фолиева киселина. Блокирани по-нататъшни синтези на пурини и пиримидини и растежа и размножаването на бактериите (фиг. 18.3). Поради факта, че в клетките на макроорганизма не се осъществява синтез на фолиева киселина, а само използването на дихидрофоловата киселина, препаратите не влияят върху образуването на пурини и пиримидини в тялото на пациента.

Фиг. 18.3. Механизми на действие на антимикробни синтетични химиотерапевтични средства

Афинитетът на рецепторите и ензимите на повечето микроорганизми към сулфатните ниламиди е по-малък афинитет към PABA, следователно, за да се потисне растежа на микробите, са необходими значително по-високи концентрации на сулфаниламидите, отколкото PABA. При лечението на сулфонамиди в началото на курса на лечение е необходимо да се прилагат шокови (натоварващи) дози от лекарства, а след това постоянно да се поддържат високи концентрации на лекарства (принципа на рационалната сулфанеламидотерапия).

Антимикробното действие на сулфонамидите се инхибира от лекарства, които са химически получени от PABA (например, новокаин, новокаинамид). Фармакологичният ефект на лекарствата също се намалява в раната при наличие на възпаление, тор и разрушаване на тъканите, поради наличието на високи концентрации на PABA.

Показания за употреба на сулфонамиди.

I. поглъщане на резорбтивни сулфонамиди: t

1.1. Лечение на инфекции на пикочните и жлъчните пътища.

1.2. Профилактика на менингококова инфекция.

1.3. Лечение на инфекции, причинени от нокардия.

1.4. С паракокцидиоидомикоза.

1.5. Лечение на токсоплазмоза и малария.

1.6. С трахома и орнитоза.

1.7. Предотвратяване на чума.

II. Локално приложение:

2.1. За лечение на бактериален конюнктивит в адювантното лечение на трахома, както и за тяхната превенция, включително за превенция на гонорейния блефарит (жлъчни) при новородени, се използва под формата на 30% или 20% разтвори и 30% очни мазила сулфацетамид (натриев сулфацил).

2.2. Сребърните соли на сулфонамидите се използват локално под формата на мехлеми, кремове за изгаряния, трофични язви и рани.

Странични ефекти на сулфонамидите.

1. Алергични реакции - чести усложнения, особено чести кожни обриви, понякога с треска. Рядко - по-опасни ефекти, по-специално синдром на Stevens-Johnson (еритема мултиформе с висока смъртност), токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) - некроза на всички кожни слоеве с откъсване, увреждане на вътрешните органи и чести (25%) фатален изход.

2. кристалурия с бъбречно тубулно увреждане и симптоми на бъбречна колика.

3. Увреждане на кръвните клетки (нарушена хемопоеза) - левкопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия (последната се развива с вроден дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа). Необходимо е да се контролира кръвната картина при приемането на сулфонамиди.

4. Билирубин енцефалопатия - хипербилирубинемия при новородени.

6. Фоточувствителни реакции.

Комбинирани препарати на сулфонамиди с други лекарства Комбинацията от сулфонамиди с бензилпиримидинидни производни Бензилпиримидини - триметоприм и пириметамин - нарушават следващата стъпка в синтеза на нуклеинови киселини. Те блокират дихидрофолат редуктазата, която нарушава по-нататъшния синтез и метаболизма на протеините. Човешкият аналогичен ензим е устойчив на тези агенти. Бензилпиримидините имат по-голяма липофилност и са по-добре разпределени в телесните тъкани, отколкото сулфонамидите, следователно в комбинирания препарат има 5 части сулфаниламиди на 1 част триметоприм и 20 части пириметамин - 20 части сулфаниламиди.

Триметоприм е слаба основа и се концентрира в простатни и вагинални течности, които са кисели, което му позволява да проявява по-голяма антибактериална активност в тези среди, отколкото други антимикробни агенти.

Повечето микроорганизми са чувствителни към високи концентрации на триметоприм в урината (100 mg перорално на всеки 12 часа). Лекарството може да се използва като средство за монотерапия при наличие на остри инфекции на пикочните пътища.

Отделните микроорганизми могат да бъдат резистентни към бензилпиримидиниум, например, някои бактерии от чревната група, Haemophilus и други.

Странични ефекти Бензилпиримидини, както и други антифолатни лекарства, които предизвикват странични ефекти, свързани с дефицит на фолиева киселина, са мегалобластна анемия, левкопения, агранулоцитоза. Антидот на бензилпиримидинид е фолиева киселина, която трябва да се предписва на пациентите след употребата на бензилпиримидин, за да се предотвратят токсичните ефекти на последните върху клетките на хемопоетичната система. Високите дози триметоприм причиняват хиперкалиемия.

Комбинираните лекарства действат едновременно върху два ензима на синтеза на нуклеинова киселина и имат по-голям спектър и бактерициден тип действие.

Комбинацията от сулфонамиди с триметоприм - ко-тримоксазол (бисептол, бакер). Съдържа сулфаниламид със средна продължителност на действие сулфаметоксазол и триметоприм.

Показания за употреба. Бисептол е лекарството на избор за лечение на пневмония, токсоплазмоза; шигелозен ентерит; ампицилин и резистентни към хлорамфеникол инфекции на салмонела; среден отит; усложнени инфекции на долните и горните пикочни пътища; простатит, листериоза, chancroid, мелиоидоза. Това е лекарство от втора линия при лечение на инфекции, причинени от Staphylococcus aureus. Лекарството се предписва по 2 таблетки два пъти дневно на всеки 12 часа. Такива дози могат да бъдат достатъчни за продължително инхибиране на хронични инфекции на пикочните пътища. Като средство за химиопрофилактика на рецидивиращи (рецидивиращи) инфекции на пикочните пътища (особено при жени, за профилактика на посткоитална инфекция), можете да използвате по 1 таблетка 2 пъти седмично в продължение на много месеци.

Комбинацията от сулфонамиди с пириметамин - сулфасалазин (салазосулфуриридин) се разпада до 5-аминосалицилова киселина и сулфапиридин (сулфаниламид се абсорбира бавно от червата) Лекарството се разгражда в червата до салицилова киселина, която проявява противовъзпалителен ефект, и съответните сулфаниламиди и група от неактивни учени и група от неактивни хора и различни хора, които се нуждаят от нея. черва (улцерозен колит, болест на Crohn). В противен случай салициловата киселина е трудно да се достави в долната част на чревния тракт без увреждане на стомашната лигавица.

Показания за употреба. Улцерозен колит със средна тежест, хронични възпалителни заболявания на червата (улцерозен колит, болест на Crohn (грануломатозен колит) и др.).

Sulfanilisporidneni лекарства. сулфони

Сулфоните са основните лекарства за лечение на проказа (проказа). При това заболяване са ефективни и противотуберкулозните антибиотици от групата на рифамицин и флуорохинолоните, които се използват в комбинация със сулфон.

към тях лекарството се приема през устата. Диафенилсулфонът проявява бактериостатичен тип действие. В продължение на много години тя се използва за лечение на всички форми на проказа, но нередовната и неадекватна употреба (моторна терапия) е довела до развитие на резистентност, както първична, така и вторична. Диафенилсулфонът се използва също за лечение на дерматит херпетиформис и за предотвратяване на пневмоцистната пневмония.

Dapsone причинява алергични реакции като нодуларна етерима на проказа.