Перорални хипогликемични средства

Хипогликемия

Д-р, проф. Лобанова Е.Г. Чекалина Н.Д.

Хипогликемични или антидиабетни лекарства са лекарства, които намаляват нивото на глюкозата в кръвта и се използват за лечение на диабет.

Заедно с инсулина, чиито препарати са подходящи само за парентерална употреба, съществуват редица синтетични съединения, които имат хипогликемичен ефект и са ефективни, когато се приемат орално. Тези лекарства имат основно приложение при захарен диабет тип 2.

Пероралните хипогликемични (хипогликемични) средства се класифицират според основния механизъм на хипогликемично действие:

Лекарства, които повишават секрецията на инсулин:

- производни на сулфонилурея (глибенкламид, глицидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниди (натеглинид, репаглинид).

Лекарства, основно увеличаващи чувствителността на периферните тъкани към инсулин (сенсибилизатори):

- бигуаниди (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндиони (пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, енглитазон, троглитазон).

Лекарства, които пречат на усвояването на въглехидрати в червата:

- инхибитори на алфа-глюкозидаза (акарбоза, миглитол).

Хипогликемични свойства на производни на сулфонилурея са открити случайно. Способността на съединенията от тази група да имат хипогликемичен ефект е открита през 50-те години на миналия век, когато е наблюдавано понижение на кръвната глюкоза при пациенти, които получават антибактериални сулфаниламидни препарати за лечение на инфекциозни заболявания. В тази връзка започна търсенето на деривати на сулфонамид с изразено хипогликемично действие и на синтеза на първите сулфонилурейни производни, които могат да се използват за лечение на захарен диабет. Първите такива лекарства са карбутамид (Германия, 1955) и толбутамид (САЩ, 1956). В същото време тези производни на сулфонилуреята започват да се прилагат в клиничната практика. През 60-70-те години XX век. Появиха се сулфонилурейни препарати от II поколение. Първият представител на второто поколение сулфонилурейни лекарства - глибенкламид - започва да се използва за лечение на диабет през 1969 г., а през 1970 г. започва да използва глибронурид, от 1972 г. - глипизид. Почти едновременно с това се появяват гликладид и гликлидон.

През 1997 г. е разрешен репаглинид (група меглитиниди) за лечение на диабет.

Историята на приложението на бигуанидите датира от Средновековието, когато растението Galega officinalis (френска лилия) е било използвано за лечение на диабет. В началото на 19-ти век алкалоидът галегин (изоамиленгуанидин) се изолира от това растение, но в чист вид се оказва много токсичен. През 1918-1920 Разработени са първите лекарства - гуанидинови производни - бигуаниди. Впоследствие, поради откриването на инсулин, опитите за лечение на захарен диабет с бигуаниди избледняват на заден план. Бигуанидите (фенформин, буформин, метформин) бяха въведени в клиничната практика едва през 1957-1958. след производни на сулфонилуреята от първото поколение. Първото лекарство от тази група е фенформин (поради силно изразена нежелана реакция - развитието на лактатна ацидоза - е извън употреба). Буформин, който има относително слаб хипогликемичен ефект и потенциална опасност от лактатна ацидоза, също е преустановен. Понастоящем от бигуанидната група се използва само метформин.

Тиазолидиндионите (глитазони) също влизат в клиничната практика през 1997 г. Троглитазон е първият лекарствен продукт, одобрен за употреба като хипогликемичен агент, но през 2000 г. неговата употреба е забранена поради високата си хепатотоксичност. Към днешна дата в тази група се използват две лекарства - пиоглитазон и розиглитазон.

ефект производни на сулфонилурея свързани предимно със стимулирането на бета-клетките на панкреаса, придружени от мобилизация и повишено освобождаване на ендогенен инсулин. Основната предпоставка за проявлението на техния ефект е наличието на функционално активни бета-клетки в панкреаса. На мембраната на бета клетки сулфонилурейните производни са свързани със специфични рецептори, свързани с АТР-зависими калиеви канали. Генът на рецептора на сулфонилурея е клониран. Установено е, че класическият високо афинитетен рецептор на сулфонилурея (SUR-1) е протеин с молекулно тегло от 177 kDa. За разлика от други производни на сулфонилурея, глимепирид се свързва с друг протеин, конюгиран с АТР-зависими калиеви канали и има молекулно тегло 65 kDa (SUR-X). В допълнение, каналът К 6.2 съдържа интрамембранна субединица Kir 6.2 (протеин с молекулна маса 43 kDa), който е отговорен за транспортирането на калиеви йони. Смята се, че в резултат на това взаимодействие настъпва "затварянето" на калиевите канали на бета клетките. Увеличаването на концентрацията на K + йони вътре в клетката допринася за деполяризацията на мембраната, отварянето на потенциално зависими Ca2 + канали и увеличаване на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони. Резултатът е освобождаване на инсулин от бета клетки.

При продължително лечение със сулфонилурейни производни, техният първоначален стимулиращ ефект върху инсулиновата секреция изчезва. Смята се, че това се дължи на намаляване на броя на рецепторите на бета клетките. След прекъсване на лечението, реакцията на бета-клетките към приема на лекарства в тази група се възстановява.

Някои сулфонилурейни лекарства също имат екстра-панкреатичен ефект. Екстрапанкреатичните ефекти нямат голямо клинично значение, те включват повишаване на чувствителността на инсулин-зависимите тъкани към ендогенния инсулин и намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб. Механизмът на развитие на тези ефекти се дължи на факта, че тези лекарства (особено глимепирид) увеличават броя на инсулин-чувствителните рецептори върху клетките-мишени, подобряват инсулин-рецепторното взаимодействие, възстановяват трансдукцията на пост-рецепторния сигнал.

Освен това, има доказателства, че производните на сулфонилурея стимулират освобождаването на соматостатин и по този начин инхибират секрецията на глюкагон.

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетохексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборурил, гликлидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

Понастоящем в Русия практически не се използват препарати от сулфонилурея с поколение I.

Основната разлика между лекарствата от второ поколение и сулфонилурейните производни от първо поколение е по-голямата им активност (50-100 пъти), което им позволява да се използват в по-ниски дози и съответно намаляват вероятността от странични ефекти. Отделни представители на хипогликемични сулфонилурейни производни от първото и второто поколение се различават по активност и поносимост. Така, дневната доза от лекарства от първото поколение - толбутамид и хлорпропамид - съответно 2 и 0,75 g; и препарати от II поколение - глибенкламид - 0.02 g; глицвидон - 0.06–0.12 г. Препаратите от второ поколение обикновено се понасят по-добре от пациентите.

Sulfonylurea лекарства имат различна тежест и продължителност на действие, което определя избора на лекарства за назначението. Най-изразеният хипогликемичен ефект на всички сулфонилурейни производни е глибенкламид. Той се използва като референция за оценка на хипогликемичния ефект на ново синтезирани лекарства. Силният хипогликемичен ефект на глибенкламид се дължи на факта, че той има най-висок афинитет към АТР-зависимите калиеви канали на панкреатичните бета-клетки. Понастоящем, глибенкламид се произвежда както под формата на традиционна лекарствена форма, така и под формата на микронизирана форма - специално смачкана форма на глибенкламид, която осигурява оптимален фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, дължащ се на бърза и пълна абсорбция (бионаличност от около 100%) и позволяваща използването на по-малки дози.

Гликлазид е вторият най-често предписван орален хипогликемичен агент след глибенкламид. В допълнение към факта, че гликладид има хипогликемичен ефект, той подобрява хематологичните параметри, реологичните свойства на кръвта и има положителен ефект върху хемостазата и микроциркулационната система; предотвратява развитието на микроваскулити, вкл. лезия на ретината; инхибира тромбоцитната агрегация, значително повишава индекса на относителната дезагрегация, увеличава хепариновата и фибринолитичната активност, повишава толерантността към хепарин и също проявява антиоксидантни свойства.

Glikvidon е лекарство, което може да се предписва на пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, защото само 5% от метаболитите се елиминират през бъбреците, а останалите (95%) през червата.

Глипизид, имащ изразен ефект, е минимален по отношение на хипогликемичните реакции, тъй като не се натрупва и няма активни метаболити.

Пероралните антидиабетни лекарства са основните лекарства за лечение на захарен диабет тип 2 (неинсулинозависими) и обикновено се предписват на пациенти над 35 години без кетоацидоза, хранителни дефицити, усложнения или съпътстващи заболявания, изискващи незабавна инсулинова терапия.

Сулфонилурейните лекарства не се препоръчват за пациенти, които с правилна диета имат дневна нужда от инсулин повече от 40 U. Те също не се предписват на пациенти с тежки форми на захарен диабет (с тежък дефицит на бета-клетки), с анамнеза за кетоза или диабетна кома, с хипергликемия над 13,9 mmol / l (250 mg%) на празен стомах и висока глюкозурия на фона на диетата.

Преминаване към лечение със сулфонилурея пациенти със захарен диабет, които са на инсулинова терапия, е възможно, ако нарушенията на въглехидратния метаболизъм се компенсират при дози инсулин, по-малки от 40 U / ден. При дози инсулин до 10 IU / ден можете незабавно да преминете към лечение със сулфонилуреи.

Продължителната употреба на сулфонилурейни производни може да предизвика развитие на резистентност, която може да бъде преодоляна чрез комбинирана терапия с инсулинови препарати. При захарен диабет тип 1, комбинацията от инсулинови препарати със сулфонилурейни производни позволява да се намали дневната нужда от инсулин и допринася за подобряване на хода на заболяването, включително забавяне на развитието на ретинопатия, което до известна степен е свързано с ангиопротективната активност на сулфонилурейните производни (особено II поколение). Има обаче индикации за възможния им атерогенен ефект.

В допълнение, сулфонилурейните производни се комбинират с инсулин (тази комбинация се счита за подходяща, ако състоянието на пациента не се подобрява с назначаването на повече от 100 IU инсулин на ден), понякога се комбинират с бигуаниди и акарбоза.

Когато се използват сулфонамидни хипогликемични лекарства, трябва да се има предвид, че антибактериалните сулфонамиди, индиректните антикоагуланти, бутадион, салицилати, етионамид, тетрациклини, левомицетин, циклофосфамид инхибират техния метаболизъм и повишават ефикасността (може да се развие хипогликемия). Когато се комбинират производни на сулфонилурея с тиазидни диуретици (хидрохлоротиазид и др.) И ВРС (нифедипин, дилтиазем и др.), Антагонизмът се появява в големи дози - тиазидите влияят на ефекта на сулфонилурейните производни поради отварянето на калиеви канали и нарушават притока на калциеви йони в сърцето. жлеза.

Дериватите на сулфонилуреята увеличават ефекта и непоносимостта на алкохола, вероятно поради забавеното окисление на ацеталдехида. Възможни са реакции, подобни на Antabus.

Всички сулфонамидни хипогликемични лекарства се препоръчват да се приемат 1 час преди хранене, което допринася за по-изразено намаляване на постпрандиалната (след хранене) гликемия. В случай на тежки прояви на диспептични явления се препоръчва тези лекарства да се прилагат след хранене.

Нежеланите ефекти на сулфонилурейните производни, в допълнение към хипогликемията, са диспептични нарушения (включително гадене, повръщане, диария), холестатична жълтеница, повишена телесна маса, обратима левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия, алергични, алергични, алергични, алергични. сърбеж, еритема, дерматит).

Употребата на сулфонилуреи по време на бременност не се препоръчва, защото повечето от тях принадлежат към клас C от FDA (Администрация по храните и лекарствата, САЩ), вместо това им се предписва инсулинова терапия.

Пациенти в напреднала възраст не се препоръчва употребата на дългодействащи лекарства (глибенкламид) поради повишен риск от хипогликемия. В тази възраст е за предпочитане да се използват производни на къси разстояния - гликлазид, гликвидон.

меглитиниди - Прандиални регулатори (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид е производно на бензоена киселина. Въпреки разликата в химичната структура на производните на сулфонилуреята, тя също така блокира АТР-зависимите калиеви канали в мембраните на функционално активните бета-клетки на апарат за панкреатични островчета, причинява тяхната деполяризация и отварянето на калциевите канали, като по този начин предизвиква инсулинова инкреция. Инсулинотропният отговор към приема на храна се развива в рамките на 30 минути след приложението и се съпровожда от намаляване на нивата на кръвната захар по време на периода на хранене (концентрацията на инсулин не се увеличава между храненията). Както и при производните на сулфонилурея, основният страничен ефект е хипогликемия. С повишено внимание, репаглинид се предписва на пациенти с чернодробна и / или бъбречна недостатъчност.

Натеглинид е производно на D-фенилаланин. За разлика от други перорални хипогликемични средства, ефектът на натеглинид върху инсулиновата секреция е по-бърз, но по-малко устойчив. Натеглинид се използва главно за намаляване на постпрандиалната хипергликемия при диабет тип 2.

бигваниди, които започват да се използват за лечение на захарен диабет тип 2 през 70-те години на 20-ти век, не стимулират секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса. Тяхното действие се определя главно от потискането на глюконеогенезата в черния дроб (включително гликогенолиза) и увеличаването на усвояването на глюкозата от периферните тъкани. Те също така инхибират инактивирането на инсулина и подобряват неговото свързване с инсулиновите рецептори (това увеличава абсорбцията на глюкоза и неговия метаболизъм).

Бигуанидите (за разлика от сулфонилурейните производни) не намаляват нивата на кръвната глюкоза при здрави хора и при пациенти с диабет тип 2 след бърза нощ, но значително ограничават неговото увеличение след хранене, без да причиняват хипогликемия.

Хипогликемични бигуаниди - метформин и други - се използват и за захарен диабет тип 2. В допълнение към захарното действие, бигуанидите с продължителна употреба имат положителен ефект върху липидния метаболизъм. Препаратите от тази група инхибират липогенезата (процесът, чрез който глюкозата и другите вещества се превръщат в мастни киселини в организма), активират липолизата (процесът на разделяне на липидите, особено триглицеридите, съдържащи се в мазнините, в техните мастни киселини под действието на ензимната липаза), намалява апетита, стимулира загуба на тегло. В някои случаи използването им е съпроводено с намаляване на съдържанието на триглицериди, холестерол и LDL (определени на празен стомах) в кръвния серум. При захарен диабет тип 2, нарушенията на въглехидратния метаболизъм се съчетават с изразени промени в липидния метаболизъм. Така 85-90% от пациентите с захарен диабет тип 2 имат повишено телесно тегло. Следователно, при комбинация от наднормено тегло и захарен диабет тип 2, са показани лекарства, нормализиращи липидния метаболизъм.

Показанието за предписване на бигуанид е захарен диабет тип 2 (особено в случаи на затлъстяване) с неефективност на диетата, както и с неефективността на сулфонилурейните лекарства.

В отсъствието на инсулин, ефектът на бигуанидите не се проявява.

Бигуанидите могат да се използват в комбинация с инсулин в присъствието на резистентност към него. Комбинацията от тези лекарства със сулфонамидни производни е показана в случаите, когато последните не осигуряват пълна корекция на метаболитни нарушения. Бигуанидите могат да причинят развитие на лактатна ацидоза (лактатна ацидоза), което ограничава употребата на наркотици в тази група.

Бигуанидите са противопоказани при наличие на ацидоза и склонност към него (провокират и увеличават натрупването на лактат), при състояния, придружени от хипоксия (включително сърдечна и дихателна недостатъчност, остра фаза на миокарден инфаркт, остра недостатъчност на мозъчно кръвообращение, анемия) и др.

Страничните ефекти на бигуанидите са по-чести от тези на сулфонилурейните производни (20% спрямо 4%), преди всичко това са странични реакции от стомашно-чревния тракт: метален вкус в устата, диспептични явления и др. За разлика от сулфонилурейните производни, хипогликемия при използване на бигуаниди (например метформин) а) се среща много рядко.

Лактатна ацидоза, която понякога се появява при приемане на метформин, се счита за сериозно усложнение, така че метформин не трябва да се предписва за бъбречна недостатъчност и състояния, които предразполагат към неговото развитие - нарушена бъбречна функция и / или черния дроб, сърдечна недостатъчност и белодробна патология.

Бигуанидите не трябва да се прилагат едновременно с циметидин, тъй като те се конкурират помежду си в процеса на тубулна секреция в бъбреците, което може да доведе до кумулиране на бигуаниди, а освен това циметидинът намалява биотрансформацията на бигуанидите в черния дроб.

Комбинацията от глибенкламид (второ поколение сулфонилурейно производно) и метформин (бигуанид) оптимално комбинира техните свойства, което ви позволява да постигнете желания хипогликемичен ефект с по-ниска доза от всяко от лекарствата и да намалите риска от странични ефекти.

От 1997 г. клиничната практика включва тиазолидиндиони (глитазони), Химическата структура на която се основава на тиазолидинов пръстен. Тази нова група антидиабетни средства включва пиоглитазон и розиглитазон. Лекарствата от тази група увеличават чувствителността на прицелните тъкани (мускули, мастна тъкан, черния дроб) към инсулин, по-нисък липиден синтез в мускулни и мастни клетки. Тиазолидиндионите са селективни PPARy рецепторни агонисти (пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-гама). При хората тези рецептори се намират в "прицелните тъкани", които са от съществено значение за инсулиновото действие: в мастната тъкан, скелетните мускули и черния дроб. PPARy ядрените рецептори регулират транскрипцията на инсулин-отговорни гени, участващи в контрола на производството, транспорта и използването на глюкоза. В допълнение, PPARy-чувствителните гени участват в метаболизма на мастни киселини.

За да има ефект тиазолидиндионите, е необходимо присъствието на инсулин. Тези лекарства намаляват инсулиновата резистентност на периферните тъкани и черния дроб, увеличават консумацията на инсулин-зависима глюкоза и намаляват освобождаването на глюкоза от черния дроб; намаляване на средните нива на триглицеридите, повишаване на концентрацията на HDL и холестерол; предотвратява хипергликемията на празен стомах и след хранене, както и гликозилиране на хемоглобин.

Инхибитори на алфа глюкозидаза (акарбоза, миглитол) инхибират разграждането на поли- и олигозахариди, като намаляват образуването и абсорбцията на глюкоза в червата и така предотвратяват развитието на постпрандиална хипергликемия. Непроменените въглехидрати, приемани с храна, влизат в долните участъци на тънките и дебелите черва, а абсорбцията на монозахаридите се удължава до 3-4 часа, за разлика от сулфонамидните хипогликемични средства, те не увеличават отделянето на инсулин и следователно не предизвикват хипогликемия.

Важна роля за положителния ефект на акарбоза върху метаболизма на глюкозата принадлежи на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), който се синтезира в червата (за разлика от глюкагона, синтезиран от панкреатични клетки) и се освобождава в кръвта в отговор на приема на храна.

Доказано е, че продължителната терапия с акарбоза е съпроводена със значително намаляване на риска от развитие на сърдечни усложнения с атеросклеротичен характер. Алфа-глюкозидазните инхибитори се използват като монотерапия или в комбинация с други перорални хипогликемични средства. Началната доза е 25-50 mg непосредствено преди хранене или по време на хранене и впоследствие може постепенно да се увеличава (максимална дневна доза от 600 mg).

Показания за назначаването на алфа-глюкозидазни инхибитори са захарен диабет тип 2 с неефективност на диетичната терапия (хода на който трябва да бъде поне 6 месеца), както и захарен диабет тип 1 (като част от комбинираната терапия).

Препаратите от тази група могат да причинят диспептични явления, причинени от нарушено храносмилане и абсорбция на въглехидрати, които се метаболизират в дебелото черво до образуване на мастни киселини, въглероден диоксид и водород. Ето защо, назначаването на инхибитори на алфа-глюкозидаза изисква стриктно спазване на диета с ограничено съдържание на сложни въглехидрати, включително захароза.

Акарбоза може да се комбинира с други антидиабетни средства. Неомицин и Колестирамин увеличават ефекта на акарбозата, като същевременно увеличават честотата и тежестта на страничните ефекти от стомашно-чревния тракт. В комбинация с антиациди, адсорбенти и ензими, които подобряват храносмилателния процес, ефективността на акарбозата намалява.

Така, групата на хипогликемичните средства включва редица ефективни лекарства. Те имат различен механизъм на действие, се различават по фармакокинетични и фармакодинамични параметри. Познаването на тези характеристики позволява на лекаря да направи най-индивидуалния и правилен избор на терапия.

Аметов А.С. Регулиране на инсулиновата секреция при нормални и захарен диабет тип 2: ролята на инкретините // пр. Хр. - Т. 14.- № 26.- С.18867-1871.

Aronov D.M. Двойно практичен ефект на инхибитор на акарбоза - алфа-глюкозидаза // Farmateka.- 2004.- № 5, стр.39-43.

Основна и клинична фармакология / Ed. B. G. Katstsunga - 1998. - T.2.- стр. 194-201.

Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Ролята и мястото на Авандиа в профилактиката на захарен диабет тип 2 // пр. Хр. - 2006.- Т.14.- № 26.- С.17878-1883.

Янашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение на захарен диабет тип 2 // BC., 2005.- Т.13.- № 26.- С.1761-1766.

Янашия П.Х., Мирина Е.Ю. Таблетки за лечение на захарен диабет тип 2 // пр. Хр. - 2006.- Т.14.- № 26.- С.1950-1953.

Клинична фармакология от Goodman и Gilman / Общо. Ед. AG Gilman, ed. J. Hardman и L. Limberd. Транс. от английски.- М.: Практика, 2006. - стр. 1305-1310.

Д-р Машковски Лекарства: в 2 т. - 14-то изд. - М.: Нова Волна, 2000. - т. 2.- С. 17-25.

Д-р Машковски Наркотиците на ХХ век. - 1998.- стр. 72, 73.

Михайлов И.Б. Наръчникът на лекаря по клинична фармакология: ръководство за лекари - SPb.: Foliant, 2001.- с. 570-575.

Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Метформинът е единственият бигуанид с широк спектър от действия, препоръчани от IDF като лекарство от първия ред на избор // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Рационална фармакотерапия при заболявания на ендокринната система и метаболизма: Ръце. за практикуващите / I.I. Dedov, G.A. Мелниченко Е.Н. Андреева, С.Д. Арапова и др.; общо Ед. II Dedova, G.A. Мелниченко. - М.: Litterra, 2006. - стр. 40-59.- (Рационална фармакотерапия: Ser. Ръководство за практикуващите; V. 12).

Регистър на лекарствените продукти на Русия Радарни пациенти / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- стр. 72-76.

Фармакология с формула: Учебник за медицински и фармацевтични училища и колежи / Ed. VM Виноградов, 4-то изд., Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- с. 693-697.

Федерални указания за употреба на лекарства (формулярна система) / Ed. AG Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. VII.-М.: ECHO, 2006. - стр. 360-365.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. ed., pererab. и допълнително.. - М.: Geotar-Med, 2002. - стр. 433-443.

Фармакологична група - Хипогликемични синтетични и други средства

Подгрупите се изключват. се даде възможност на

описание

Оралните хипогликемични (хипогликемични) средства могат да се класифицират както следва:

- производни на сулфонилурея (глибенкламид, глицидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниди (натеглинид, репаглинид);

- бигуаниди (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндиони (пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, енглитазон, троглитазон);

- инхибитори на алфа-глюкозидаза (акарбоза, миглитол);

Хипогликемични свойства на производни на сулфонилурея са открити случайно. Способността на съединенията от тази група да имат хипогликемичен ефект е открита през 50-те години, когато се наблюдава понижение на кръвната глюкоза при пациенти, които получават антибактериални сулфаниламидни препарати за лечение на инфекциозни заболявания. В тази връзка започна търсенето на сулфонамидни производни с изразено хипогликемично действие през 50-те години. Проведена е синтеза на първите сулфонилурейни производни, които могат да се използват за лечение на диабет. Първите такива лекарства са карбутамид (Германия, 1955) и толбутамид (САЩ, 1956). В началото на 50-те години. тези производни на сулфонилурея са започнали да се прилагат в клиничната практика. През 60-70-те години Появиха се сулфонилурейни препарати от II поколение. Първият представител на второто поколение сулфонилурейни лекарства - глибенкламид - започва да се използва за лечение на диабет през 1969 г., а през 1970 г. започва да използва глибронурид, от 1972 г. - глипизид. Почти едновременно с това се появяват гликладид и гликлидон.

През 1997 г. е разрешен репаглинид (група меглитиниди) за лечение на диабет.

Тиазолидиндионите (глитазони) влизат в клиничната практика през 1997 г. Троглитазонът е първото лекарство, одобрено за употреба като хипогликемично средство, но неговата употреба е забранена през 2000 г. поради високата му хепатотоксичност. Към днешна дата в тази група се използват две лекарства - пиоглитазон и розиглитазон.

В допълнение, има доказателства, че праймер сулфонилуреи стимулират освобождаването на соматостатин и по този начин инхибират секрецията на глюкагон.

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетохексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборурил, гликлидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

Понастоящем в Русия практически не се използват препарати от сулфонилурея с поколение I.

Основната разлика между второто поколение лекарства от сулфонилурейните производни от първо поколение е по-голямата активност (50-100 пъти), което им позволява да се използват в по-ниски дози и съответно намаляват вероятността от странични ефекти. Отделни представители на хипогликемични сулфонилурейни производни от първото и второто поколение се различават по активност и поносимост. Така, дневната доза от лекарства от първото поколение - толбутамид и хлорпропамид - 2 и 0.75 г, съответно, и лекарства от второ поколение - глибенкламид - 0.02 г; глицвидон - 0.06–0.12 г. Препаратите от второ поколение обикновено се понасят по-добре от пациентите.

Употребата на сулфонилуреи по време на бременност не се препоръчва, защото повечето от тях принадлежат към клас С по FDA (Администрация по храните и лекарствата), вместо това се предписва инсулинова терапия.

меглитиниди - Прандиални регулатори (репаглинид, натеглинид).

бигваниди, които започват да се използват за лечение на диабет тип 2 през 70-те години, не стимулират секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса. Тяхното действие се определя главно от потискането на глюконеогенезата в черния дроб (включително гликогенолиза) и увеличаването на усвояването на глюкозата от периферните тъкани. Те също така инхибират инактивирането на инсулина и подобряват неговото свързване с инсулиновите рецептори (това увеличава абсорбцията на глюкоза и неговия метаболизъм).

В отсъствието на инсулин, ефектът на бигуанидите не се проявява.

Понастоящем се появи фундаментално нов клас хипогликемични агенти - инкретинови миметици. Инкретини са хормони, които се секретират от някои видове тънки чревни клетки в отговор на приема на храна и стимулират секрецията на инсулин. Идентифицирани са два хормона - глюкагон-подобен полипептид (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP).

Към инкретинните миметици се включват 2 групи лекарства:

- вещества, които имитират действието на GLP-1, са аналози на GLP-1 (лираглутид, екзенатид, ликсисенатид);

- вещества, удължаващи действието на ендогенен GLP-1, дължащо се на блокада на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) - ензимът, унищожаващ GLP-1 - DPP-4 инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин).

Орални хипогликемични лекарства: списъкът, принципът на тяхното действие

Лечението на диабет тип 1 и тип 2 има значителни разлики. При диабет тип 2 функцията за синтезиране на инсулин се запазва, но се произвежда в намалено количество. В същото време тъканните клетки стават по-малко податливи на хормона. Коригирането на тези нарушения успява успешно оралните хипогликемични лекарства.

Видове перорални хипогликемични лекарства

Хипогликемични лекарства се произвеждат много, те се различават по произход и химична формула. Съществуват такива групи перорални хипогликемични средства:

производни на сулфонилуреа;
глиниди;
бигуаниди;
тиазолидиндиони;
инхибитори на а-глюкозидаза;
инкретин хормони.

Освен това наскоро беше синтезирана нова група лекарства за понижаване на глюкозата - те са производни на инхибиторите на котранспорта тип 2 натрий-глюкоза (SGLT2).

Бигуанидни производни

В момента се използва само един от бигуанидите. метформин. Всъщност, това лекарство не влияе на синтеза на инсулин и затова ще бъде абсолютно неефективно, ако инсулинът не се синтезира изобщо. Лекарството осъществява терапевтичния си ефект чрез увеличаване на усвояването на глюкозата, подобряване на транспорта му през клетъчните мембрани, както и намаляване на кръвната захар.

В допълнение, лекарството има аноректичен ефект, тъй като може да се използва при лечението на затлъстяване под наблюдението на лекар. Между другото, някои "чудо хапчета" за загуба на тегло съдържат това вещество, а безскрупулни производител може да не го посочи в състава. Употребата на такива лекарства може да бъде наистина опасна за здравето. Метформин е антидиабетно лекарство, което се предписва от лекар, като се вземат предвид показанията и противопоказанията.

Противопоказания за употребата на бигуаниди:

Диабет тип 1;
кетоацидоза;
Бъбречна недостатъчност;
Сърдечна недостатъчност;
Нарушена чернодробна функция;
Дихателна недостатъчност поради белодробна болест;
Напреднала възраст.

Ако жена, която приема метформин, забременее, тя трябва да спре употребата на това лекарство. Употребата на метформин ще бъде възможна едва след прекратяване на кърменето.

Сулфонилови карбамидни производни

Много често при лечението на диабет тип 2 се прибягва до използването на производни на сулфонилуреята. Съществуват три поколения лекарства за сулфонилурея:

Първо поколение: толбутамид, толазамид, хлорпропамид.
Второто поколение: глибенкламид, глизоксепид, гликлидон, глипизид.
Трето поколение: глимепирид.

Подготовката на първото поколение всъщност е загубила своята значимост и затова сега те на практика не се използват. Препаратите от второ и трето поколение са няколко десетки пъти по-активни от препаратите от първото поколение. В допълнение, вероятността от странични ефекти, когато се използват по-модерни сулфонилурейни лекарства, е много по-малка. Първото лекарство от второто поколение беше глибенкламид, която се използва успешно сега.

Сулфонилурейните лекарства имат различна степен на тежест на ефекта и продължителността на действие. Сред тях глибенкламидът има най-изразения хипогликемичен ефект. Може би това е най-популярният представител сред сулфонилурейните лекарства. Вторият най-често срещан е гликлазид. Това лекарство има не само хипогликемичен ефект, но също така има положителен ефект върху реологичните свойства на кръвта, както и на микроциркулацията.

Сулфонилурейните производни стимулират инсулиновата секреция и нейното освобождаване от бета-клетките и също така възстановяват чувствителността на тези клетки към гликемията.

Характеристики на употреба:

Неефективно при значителна загуба на бета-клетките на панкреаса при пациент;
При някои пациенти, по неизвестни причини, няма антидиабетно действие;
Ефективен само с диета;
Трябва да се приема половин час преди хранене.

Основните противопоказания за употребата на сулфонилурейни лекарства са захарен диабет тип 1, състоянието на кетоацидоза, бременност и кърмене, сериозна хирургична намеса.

Инхибитори на алфа глюкозидаза

Тази група е представена от лекарства акарбоза и мифлитол. Те намаляват абсорбцията в червата на повечето въглехидрати (малтоза, захароза, нишесте). В резултат на това се предупреждава за развитието на хипергликемия. Употребата на инхибитори на алфа-глюкозидаза може да предизвика всякакви диспептични явления (метеоризъм, диария) поради нарушаване на процесите на храносмилането, както и абсорбцията на въглехидрати. За да се избегнат неблагоприятните ефекти от страна на храносмилателния тракт, лечението започва с малки дози, като постепенно се увеличава. Хапчето трябва да се приема с храна. Освен това е важно да се спазва диета и да се ограничава консумацията на сложни въглехидрати.

В случай на диспептични симптоми не може да се прибегне до използването на ензимни препарати, антиациди, сорбенти. Това, разбира се, подобрява храносмилането, елиминира газове и диария, но ефективността на алфа глюкозидазния инхибитор значително ще намалее.

Акарбозата е единственият перорален агент, който може да се използва в комплексното лечение на инсулинозависимия диабет. В допълнение, според съвременните изследвания, лечението с акарбоза е придружено от намаляване на прогресията на съдовата атеросклероза и намаляване на риска от развитие на сърдечни усложнения при атеросклероза.

Противопоказания за употребата на инхибитори на алфа-глюкозидаза:

Възпалително заболяване на червата;
Цироза на черния дроб;
Язви на червата;
Чревни стриктури;
Хронична бъбречна недостатъчност;
Бременност и кърмене.

Тиазолидиндионови производни (глитазони)

Представители на тази група хапчета пиоглитазон (актос), росиглитазон (авандия), пяглар. Действието на тази лекарствена група се дължи на повишената чувствителност на прицелните тъкани към действието на инсулина, като по този начин се повишава усвояването на глюкозата. Глитазоните не повлияват синтеза на инсулин чрез бета клетки. Хипогликемичният ефект на тиазолидиндионите започва да се появява след един месец и може да отнеме до три месеца, за да се получи пълният ефект.

Според данни от проучванията, глитазоните подобряват липидния метаболизъм, както и намаляват нивото на някои фактори, които играят роля в атеросклеротичните съдови лезии. Активно се провеждат мащабни проучвания, за да се определи дали глитазоните могат да се използват като средство за предотвратяване на диабет тип 2 и намаляване на честотата на сърдечно-съдови усложнения.

Въпреки това, тиазолидиндионите имат страничен ефект: увеличаване на телесното тегло и известен риск от сърдечна недостатъчност.

Препоръчва се използването на тиазолидиндиони заедно с бигуаниди, сулфонилурейни препарати, инсулин.

Glinide производни

Представители на тази група са Repaglinide (Novonorm) и натеглинид (звезда). Това са краткодействащи лекарства, които стимулират секрецията на инсулин, което ви позволява да поддържате нивата на глюкоза под контрол след хранене. При тежка хипергликемия на празен стомах глинидите са неефективни.

Инсулинотропният ефект се развива много бързо при приемането на глинида. По този начин, производството на инсулин настъпва двадесет минути след приема на Novonorm хапчета и пет до седем минути след приемането на Starlix.

Сред страничните ефекти - наддаване на тегло, както и намаляване на ефективността на лекарството при продължителна употреба.

Противопоказанията включват следните състояния:

Инсулин-зависим диабет;
Бъбречна, чернодробна недостатъчност;
Бременност и кърмене.

инкретините

Това е нов клас хипогликемични лекарства, които включват производни на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) и производни на агонисти на глюкогон-подобен пептид-1 (GLP-1). Инкретини са тези хормони, които се освобождават от червата при хранене. Те стимулират секрецията на инсулин и основната роля в този процес се играе от глюкозо-зависими инсулинотропни (HIP) и глюкогон-подобни пептиди (GLP-1). Това се случва в здраво тяло. А при пациенти с диабет тип 2, секрецията на инкретините намалява и съответно намалява секрецията на инсулин.

Инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) са основно активатори на GLP-1 и HIP. Под влияние на инхибиторите на DPP-4 се увеличава продължителността на действие на инкретините. Представител на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 е ситаглиптин, който се произвежда под търговското име Januvia.

Янов стимулира секрецията на инсулин и също потиска секрецията на хормона глюкагон. Това се случва само при условие на хипергликемия. При нормална концентрация на глюкоза горните механизми не са включени, помага за избягване на хипогликемия, която се случва при лечението на хипогликемични лекарства от други групи. Произведено е Januvia под формата на хапчета.

Но производни на агонистите GLP-1 (Victose, Lixumium) се произвеждат под формата на разтвори за подкожно приложение, което разбира се е по-малко удобно от използването на таблетки.

SGLT2 инхибиторни производни

Производните на инхибитора на котранспорта тип 2 натрий (SGLT2) са най-новата група хипогликемични лекарства. Нейните представители dapagliflozin и kanagliflozin бяха одобрени от FDA съответно през 2012 г. и 2013 г. Механизмът на действие на тези таблетки се основава на инхибирането на SGLT2 активността (натриево-глюкозен котранспортер тип 2).

SGLT2 е основният транспортен протеин, участващ в реабсорбцията (реабсорбцията) на глюкоза от бъбреците в кръвта. Инхибиторите на лекарството SGLT2 понижават концентрацията на глюкоза в кръвта чрез намаляване на неговата бъбречна реабсорбция. Това означава, че лекарствата стимулират освобождаването на глюкоза в урината.

Едновременните ефекти при употребата на SGLT2 инхибитори са понижаване на кръвното налягане, както и телесното тегло. Сред страничните ефекти на лекарствата може да се развие хипогликемия, пикочни инфекции.

Дапаглифлозин и канаглифлозин са противопоказани при инсулинозависим диабет, кетоацидоза, бъбречна недостатъчност, бременност.

Важно е! Същото лекарство засяга хората по различен начин. Понякога не е възможно да се постигне желания ефект на фона на терапията с едно лекарство. В такива случаи прибягвайте до комбинирано лечение с няколко перорални хипогликемични средства. Такава терапевтична схема ви позволява да работите върху различни части на болестта, да повишите секрецията на инсулин, както и да намалите резистентността на тъканния инсулин.

Валери Григоров, лекар

7,579 Общо показвания, 3 днес