Инсулин: регулиране на секрецията
- Продукти
Човешкият панкреас отделя до 40-50 единици. инсулин на ден, което съответства на 15-20% от общия хормон в жлезата. Инсулиновата секреция е енергозависим процес, включващ микротубули и микрофиламенти на островърни В клетки и редица медиатори.
Увеличаването на концентрацията на глюкоза в кръвта е основният физиологичен стимул за инсулиновата секреция. Прагът за секреция на инсулин е концентрацията на глюкоза на гладно 80-100 mg%, а максималният отговор се постига при концентрация на глюкоза от 300-500 mg%. инсулиновата секреция в отговор на повишаване на концентрацията на глюкоза е двуфазна (фиг.51.10). Незабавният отговор или първата фаза на реакцията започва в рамките на 1 минута след повишаване на концентрацията на глюкоза и продължава 5-10 минути. След това идва по-бавната и по-дългата втора фаза, завършваща веднага след отстраняването на глюкозния стимул. Съгласно настоящите концепции, наличието на две фази на инсулиновия отговор отразява съществуването на две различни интрацелуларни отделения или басейни на инсулин. Абсолютната концентрация на глюкоза в плазмата не е единствената детерминанта на инсулиновата секреция. В клетките също отговарят на скоростта на промяна в плазмената глюкозна концентрация.
Оралната глюкоза е много по-силна стимулация на инсулиновата секреция, отколкото интравенозното приложение. От това следва, че инсулиновата секреция, в допълнение към глюкозата, също се влияе от различни хормони на стомашно-чревния тракт, като секретин, холецистокинин, гастрин и ентероглукагон. Въпреки това, най-голямата роля в този процес принадлежи на стомашния инхибиторен полипептид (GIP).
Предложени са два различни механизма на глюкозна регулация на инсулиновата секреция. Според една хипотеза, глюкозата взаимодейства с рецептора, вероятно локализиран на повърхностната мембрана на В-клетката, което води до активиране на секреторния механизъм. Втората хипотеза се основава на факта, че вътреклетъчните метаболити участват в стимулирането на секрецията на инсулин или скоростта на метаболитни пътища, като например пентозен фосфатен шънт, цикъл на лимонена киселина или гликолиза. И двете хипотези откриха експериментални доказателства.
Освобождаването на инсулин се влияе от много хормони. Алфа-адренергичните агонисти, особено адреналинът, инхибират секрецията на инсулин, дори когато стимулират този процес с глюкоза. Бета адренергичните агонисти стимулират инсулиновата секреция, вероятно чрез повишаване на концентрацията на вътреклетъчния сАМР. Именно този механизъм очевидно е в основата на действието на стомашния инхибиторен пептид, който увеличава инсулиновата секреция, както и основата на ефектите на високите концентрации на TSH, ACTH, гастрин, секретин, холецистокинин и ентероглукагон.
При хроничното взаимодействие на прекомерни количества хормон на растежа, кортизол, плацентен лактоген, естроген и прогестин, инсулиновата секреция също се увеличава. Следователно, не е изненадващо, че инсулиновата секреция се увеличава значително в края на бременността.
Инсулиновата секреция се стимулира от много лекарства, но производните на сулфонилурея най-често се използват за терапевтични цели. За лечението на диабет тип II (инсулино-зависим), широко се използват средства като толбутамид, които стимулират секрецията на инсулин по различен начин от този на глюкозата.
Когато стимулирането на глюкозната секреция увеличава консумацията на О2 и използването на АТР. Това е свързано с деполяризацията на К + мембрана, която води до бързо проникване на Са ++ в клетката чрез потенциално зависим канал. Сливането на инсулин-съдържащи секреторни гранули с плазмената мембрана и получената инсулинова секреция е процес, зависим от калция. Стимулирането на инсулиновата секреция чрез глюкоза се осъществява с участието на фосфатидилинзитолови метаболити.
CAMP също участва в инсулиновата секреция, която усилва ефектите на глюкоза и аминокиселини. Този нуклеотид може да стимулира освобождаването на Ca ++ от вътреклетъчните органели или да активира киназа, която фосфорилира някой компонент на микрофиламентната система - микротубули (което причинява неговата чувствителност към Са ++ и способността му да се свива). Заместването на извънклетъчния Na ++ с който и да е друг моновалентен катион намалява ефектите на глюкоза и други инсулинови секретагоги; Na ++ може да регулира вътреклетъчната концентрация на Са ++ през транспортната система.
Хормони на панкреаса
Панкреас, неговите хормони и симптоми на заболяването
Панкреасът е вторият по големина желязо на храносмилателната система, теглото му е 60-100 g, дължината е 15-22 cm.
Ендокринната активност на панкреаса се осъществява от островчетата на Лангерханс, които се състоят от различни видове клетки. Приблизително 60% от островния апарат на панкреаса са Р-клетки. Те произвеждат хормона инсулин, който засяга всички видове метаболизъм, но основно намалява нивото на глюкозата в кръвната плазма.
Таблица. Хормони на панкреаса
Инсулин (полипептид) е първият протеин, получен синтетично извън тялото през 1921 г. от Beilis и Banti.
Инсулинът драстично увеличава пропускливостта на мембраната на мускулните и мастните клетки за глюкоза. В резултат на това скоростта на преход на глюкоза в тези клетки се увеличава с около 20 пъти в сравнение с прехода на глюкоза в клетки в отсъствието на инсулин. При мускулните клетки инсулинът стимулира синтеза на гликоген от глюкоза, а в мастните клетки - мазнини. Под влиянието на инсулин пропускливостта на клетъчната мембрана се увеличава за аминокиселините, от които протеините се синтезират в клетките.
Фиг. Основни хормони, засягащи нивата на кръвната захар
Вторият панкреатичен хормон, глюкагон, се секретира от a-клетки на островчетата (приблизително 20%). Глюкагонът е полипептид по химична природа и инсулинов антагонист по физиологичен ефект. Глюкагонът подобрява разграждането на гликогена в черния дроб и повишава нивото на глюкозата в кръвната плазма. Глюкагонът помага за мобилизиране на мазнини от мастните депа. Редица хормони действат като глюкагон: растежен хормон, глюкокортикада, адреналин, тироксин.
Таблица. Основни ефекти на инсулин и глюкагон
Тип обмяна
инсулин
глюкагон
Повишава пропускливостта на клетъчната мембрана към глюкозата и нейното използване (гликолиза)
Стимулира синтеза на гликоген
Намалява кръвната захар
Стимулира гликогенолизата и глюконеогенезата
Осигурява противоположно действие
Повишава кръвната захар
Количеството кетонни тела в кръвта намалява
Количеството кетонни тела в кръвта се повишава
Третият хормон на панкреаса, соматостатин, се секретира от 5 клетки (приблизително 1-2%). Соматостатинът инхибира освобождаването на глюкагон и абсорбцията на глюкоза в червата.
Хипер- и хипофункция на панкреаса
Когато се появи хипофункция на панкреаса, се появява захарен диабет. Характеризира се с редица симптоми, чиято поява е свързана с повишаване на кръвната захар - хипергликемия. Повишената кръвна захар и следователно в гломерулния филтрат води до факта, че епителът на бъбречните тубули не реабсорбира глюкозата напълно, така че се екскретира в урината (глюкозурия). Има загуба на захар в урината - уриниране на захарта.
Увеличава се количеството на урината (полиурия) от 3 на 12, а в редки случаи до 25 литра. Това се дължи на факта, че неабсорбираната глюкоза увеличава осмотичното налягане на урината, което задържа вода в нея. Водата не се абсорбира в достатъчна степен от тубулите, а количеството урина, отделяно от бъбреците, се увеличава. Дехидратацията причинява силна жажда при пациенти с диабет, което води до изобилен прием на вода (около 10 литра). Във връзка с елиминирането на глюкозата в урината драстично се увеличава разходът на протеини и мазнини като вещества, които осигуряват енергиен метаболизъм на организма.
Отслабването на глюкозното окисление води до нарушаване на метаболизма на мазнините. Образуват се продукти на непълно окисление на мазнини - кетонни тела, което води до преместване на кръвта към киселата странична - ацидоза. Натрупването на кетонни тела и ацидоза може да предизвика тежко, застрашаващо смъртта състояние - диабетна кома, която продължава със загуба на съзнание, нарушено дишане и кръвообращение.
Хиперфункцията на панкреаса е много рядко заболяване. Прекомерният инсулин в кръвта причинява рязко намаляване на захарта в нея - хипогликемия, която може да доведе до загуба на съзнание - хипогликемична кома. Това е така, защото централната нервна система е много чувствителна към липсата на глюкоза. Въвеждането на глюкоза премахва всички тези явления.
Регулиране на функцията на панкреаса. Производството на инсулин се регулира чрез механизъм с отрицателна обратна връзка в зависимост от концентрацията на глюкоза в кръвната плазма. Повишената глюкоза в кръвта допринася за повишено производство на инсулин; в условията на хипогликемия, инсулиновата формация, напротив, се инхибира. Производството на инсулин може да се увеличи с стимулиране на блуждаещия нерв.
Ендокринна функция на панкреаса
Панкреаса (тегло при възрастен 70-80 g) има смесена функция. Ацинарната тъкан на жлезата произвежда храносмилателния сок, който се показва в лумена на дванадесетопръстника. Ендокринната функция в панкреаса се осъществява от клъстери (от 0,5 до 2 милиона) от клетки с епителен произход, известни като Лангерханските островчета (Пирогов - Лангерханс) и съставляващи 1-2% от масата му.
Паракринна регулация на клетките на остров Лангерханс
Островите имат няколко вида ендокринни клетки:
- a-клетки (около 20%), образуващи глюкагон;
- β-клетки (65-80%), синтезиращи инсулин;
- 5-клетки (2-8%), синтезиращи соматостатин;
- PP клетки (по-малко от 1%), продуциращи панкреатичен полипептид.
По-малките деца имат G-клетки, които произвеждат гастрин. Основните хормони на панкреаса, които регулират метаболитните процеси, са инсулин и глюкагон.
Инсулинът е полипептид, състоящ се от 2 вериги (А-веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъци и В-веригата се състои от 30 аминокиселинни остатъка), свързани с дисулфидни мостове. Инсулинът се транспортира чрез кръв главно в свободно състояние и съдържанието му е 16-160 μED / ml (0.25-2.5 ng / ml). През деня (3-клетки на възрастен здрав човек произвеждат 35-50 U инсулин (приблизително 0.6-1.2 U / kg телесно тегло).
Таблица. Механизми на транспортиране на глюкоза в клетката
Вид плат
механизъм
GLUT-4 протеинов носител е необходим за транспортиране на глюкоза в клетъчната мембрана.
Под влиянието на инсулин, този протеин се движи от цитоплазмата към плазмената мембрана и глюкозата навлиза в клетката чрез улеснена дифузия.
Стимулирането на инсулин води до увеличаване на приема на глюкоза в клетката от 20 до 40 пъти най-високата степен на инсулин зависи от транспорта на глюкозата в мускулната и мастната тъкан.
Клетъчната мембрана съдържа различни глюкозни транспортиращи протеини (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), които се въвеждат в мембраната независимо от инсулина.
С помощта на тези протеини, чрез улесняване на дифузията, глюкозата се транспортира в клетката по градиент на концентрация.
Инсулин-независимите тъкани включват: мозъка, епитела на стомашно-чревния тракт, ендотелиума, еритроцитите, лещата, р-клетките на островчетата на Лангерханс, медулата на бъбреците, семенните везикули.
Инсулинова секреция
Инсулиновата секреция се разделя на базално, с изразен дневен ритъм и стимулирана от храна.
Базалната секреция осигурява оптимално ниво на кръвна захар и анаболни процеси в организма по време на сън и в интервалите между храненията. Той е около 1 U / h и представлява 30-50% от дневната секреция на инсулин. Базалната секреция се намалява значително при продължително физическо натоварване или на гладно.
Хранително стимулираната секреция е увеличение на базалната инсулинова секреция, причинена от приема на храна. Обемът му е 50-70% от дневния. Тази секреция поддържа нивото на глюкозата в кръвта в условията на кръстосано добавяне от червата, дава възможност за ефективно усвояване и използване на клетките. Изразяването на секрецията зависи от времето на деня, има двуфазен характер. Количеството на секретирания в кръвта инсулин съответства приблизително на количеството на приетите въглехидрати и на всеки 10-12 g въглехидрати е 1-2,5 U инсулин (2-2,5 U сутрин, 1-1,5 U вечер, около 1 U вечер). ). Една от причините за тази зависимост от инсулиновата секреция по време на деня е високото ниво на контраинсулиновите хормони (предимно кортизол) в кръвта сутрин и неговия спад вечерта.
Фиг. Механизъм на секреция на инсулин
Първата (остра) фаза на стимулираната инсулинова секреция не трае дълго и е свързана с екзоцитоза на β-клетките на хормона, която вече е натрупана между храненията. Това се дължи на стимулиращия ефект върху β-клетките не толкова на глюкозата, колкото на хормони на стомашно-чревния тракт - гастрин, ентероглукагон, глитинтин, глюкагон-подобен пептид 1, секретиран в кръвта по време на приема на храна и храносмилането. Втората фаза на инсулинова секреция се дължи на стимулиращата секреция на инсулин върху р-клетките от самата глюкоза, нивото на което в кръвта се повишава в резултат на неговата абсорбция. Това действие и повишената секреция на инсулин продължава, докато нивото на глюкозата достигне нормалното за лицето, т.е. 3,33-5,55 mmol / l във венозна кръв и 4,44-6,67 mmol / l в капилярна кръв.
Инсулинът действа върху целевите клетки чрез стимулиране на 1-TMS-мембранни рецептори с тирозин киназна активност. Основните инсулинови таргетни клетки са хепатоцитите на черния дроб, миоцитите на скелетните мускули, адипоцитите на мастната тъкан. Един от най-важните му ефекти е намаляването на глюкозата в кръвта, инсулинът се реализира чрез повишена абсорбция на глюкоза от кръвта от клетките-мишени. Това се постига чрез активиране на трансметранни глюкозни транспортери (GLUT4), вградени в плазмената мембрана на клетките-мишени, в тях и увеличаване на скоростта на трансфер на глюкоза от кръвта към клетките.
Инсулинът се метаболизира до 80% в черния дроб, останалата част в бъбреците и в малки количества в мускулни и мастни клетки. Полуживотът му от кръвта е около 4 минути.
Основни ефекти на инсулина
Инсулинът е анаболен хормон и има редица ефекти върху целевите клетки на различни тъкани. Вече беше споменато, че един от основните му ефекти, понижаването на нивото на кръвната захар, се осъществява чрез увеличаване на усвояването му от целевите клетки, ускоряване на процесите на гликолиза и окисляване на въглехидратите. Намаляването на нивата на глюкозата се улеснява от стимулирането на синтеза на инсулинов гликоген в черния дроб и мускулите, потискането на глюконеогенезата и гликогенолизата в черния дроб. Инсулинът стимулира усвояването на аминокиселини от целевите клетки, намалява катаболизма и стимулира протеиновия синтез в клетките. Той също така стимулира превръщането на глюкозата в мазнини, натрупването на триацилглицероли в мастната тъкан в адипоцитите и потиска липолизата в тях. По този начин, инсулинът има общ анаболен ефект, усилвайки синтеза на въглехидрати, мазнини, протеини и нуклеинови киселини в клетките-мишени.
Инсулинът има върху клетките и редица други ефекти, които, в зависимост от скоростта на проявление, са разделени в три групи. Бързите ефекти се реализират секунди след свързването на хормона с рецептора, например, приемането на глюкоза, аминокиселини, калий от клетките. Бавните ефекти се развиват за минути от началото на хормоналното действие - инхибиране на активността на ензими от катаболизма на протеини, активиране на протеиновия синтез. Забавените ефекти на инсулина започват в рамките на часове след свързването му с рецепторите - транскрипция на ДНК, транслация на иРНК и ускоряване на клетъчния растеж и репродукция.
Фиг. Механизъм на действие на инсулин
Основният регулатор на базалната секреция на инсулин е глюкоза. Увеличаването на съдържанието му в кръвта до ниво над 4,5 mmol / l се придружава от повишаване на инсулиновата секреция чрез следния механизъм.
Глюкоза → улеснена дифузия, включваща GLUT2 белтъчен транспортер в β-клетка → гликолиза и АТР натрупване → затваряне на АТР-чувствителни калиеви канали → забавяне на освобождаването, натрупване на K + йони в клетката и деполяризация на неговата мембрана → отваряне на Ca 2 йони + в клетката → натрупване на Са2 + йони в цитоплазмата → повишена екзоцитоза на инсулин. Инсулиновата секреция се стимулира по същия начин, както се повишават нивата на галактоза, маноза, β-кето киселина, аргинин, левцин, аланин и лизин в кръвта.
Фиг. Регулиране на инсулиновата секреция
Хиперкалиемия, производни на сулфонилурея (лекарства за лечение на захарен диабет тип 2), блокиращи калиевите канали на плазмената мембрана на β-клетки, повишават тяхната секреторна активност. Увеличаване на секрецията на инсулин: гастрин, секретин, ентероглукагон, глитинин, глюкагон-подобен пептид 1, кортизол, растежен хормон, АКТХ. Повишаване на секрецията на инсулин от ацетилхолин се наблюдава, когато се активира парасимпатичното разделяне на ANS.
Инхибиране на инсулиновата секреция се наблюдава при хипогликемия, под действието на соматостатин, глюкагон. Катехоламините имат инхибиторен ефект, който се освобождава с увеличаване на активността на SNA.
Глюкагонът е пептид (29 аминокиселинни остатъка), образуван от a-клетки на островния апарат на панкреаса. Пренася се чрез кръв в свободно състояние, където съдържанието му е 40-150 pg / ml. Той има своето въздействие върху целевите клетки, стимулирайки 7-TMS рецептори и увеличавайки нивото на сАМР в тях. Времето на полуживот на хормона е 5-10 минути.
Континуларно действие на глюкогона:
- Стимулира β-клетките на островчетата на Лангерханс, увеличавайки секрецията на инсулин
- Активира чернодробния инсулиназа
- Той има антагонистични ефекти върху метаболизма.
Диаграма на функционална система, която поддържа оптималното ниво на кръвната захар за метаболизма
Основните ефекти на глюкагон в организма
Глюкагонът е катаболен хормон и инсулинов антагонист. За разлика от инсулина, той повишава кръвната захар чрез повишаване на гликогенолизата, потискане на гликолизата и стимулиране на глюконеогенезата в чернодробните хепатоцити. Глюкагонът активира липолизата, предизвиква засилено снабдяване с мастни киселини от цитоплазмата на митохондриите за тяхното β-окисление и образуването на кетонни тела. Глюкагонът стимулира катаболизма на протеините в тъканите и увеличава синтеза на урея.
Секрецията на глюкагон се увеличава с хипогликемия, намаляване на нивото на аминокиселини, гастрин, холецистокинин, кортизол, хормон на растежа. Повишена секреция се наблюдава с повишаване на активността на SNA и стимулиране на β-AR с катехоламини. Това става по време на физическо натоварване, пост.
Секрецията на глюкагон се инхибира от хипергликемия, излишък на мастни киселини и кетонни тела в кръвта, както и под действието на инсулин, соматостатин и секретин.
Нарушенията на ендокринната функция на панкреаса могат да се проявят като недостатъчно или прекомерно отделяне на хормони и да доведат до драматични нарушения на глюкозната хомеостаза - развитието на хипер- или хипогликемия.
Хипергликемията е увеличение на кръвната глюкоза. Тя може да бъде остра и хронична.
Острата хипергликемия често е физиологична, тъй като обикновено се причинява от потока на глюкоза в кръвта след хранене. Продължителността му обикновено не превишава 1-2 часа поради факта, че хипергликемията потиска освобождаването на глюкагон и стимулира инсулиновата секреция. При повишаване на кръвната захар над 10 mmol / l, тя започва да се екскретира с урината. Глюкозата е осмотично активна субстанция, а излишъкът й се съпровожда от повишаване на осмотичното налягане на кръвта, което може да доведе до дехидратация на клетките, развитие на осмотична диуреза и загуба на електролити.
Хроничната хипергликемия, при която повишеното ниво на кръвната глюкоза продължава в продължение на часове, дни, седмици или повече, може да причини увреждане на много тъкани (особено кръвоносни съдове) и следователно се счита за предпатологично и / или патологично състояние. Тя е характерна черта на група метаболитни заболявания и нарушения на функцията на ендокринните жлези.
Един от най-честите и тежки сред тях е захарният диабет, който засяга 5-6% от населението. В икономически развитите страни броят на пациентите с диабет се удвоява на всеки 10-15 години. Ако диабет се развива поради нарушение на секрецията на инсулин от β-клетки, тогава той се нарича захарен диабет тип 1 - захарен диабет-1. Заболяването може да се развие и с намаляване на ефективността на инсулиновото действие върху прицелните клетки при възрастни хора и се нарича захарен диабет тип 2 захарен диабет 2. Това намалява чувствителността на клетките-мишени към действието на инсулина, което може да се комбинира с нарушение на секреторната функция на р-клетките (загуба на 1-ва фаза на секреция на храната).
Често срещан симптом на DM-1 и DM-2 са хипергликемия (повишаване на нивото на глюкозата във венозната кръв на празен стомах над 5.55 mmol / l). Когато нивото на глюкоза в кръвта се повиши до 10 mmol / l и повече, в урината се появява глюкоза. Той повишава осмотичното налягане и обема на крайната урина, като това е придружено от полиурия (увеличаване на честотата и обема на отделената урина до 4-6 л / ден). Пациентът развива жажда и увеличава приема на течности (полидипсия) поради повишеното осмотично налягане на кръвта и урината. Хипергликемия (особено с DM-1) често се придружава от натрупване на продукти на непълно окисление на мастни киселини - хидроксибутирни и ацетооцетни киселини (кетонни тела), което се проявява с появата на характерния мирис на издишан въздух и / или урина, развитието на ацидоза. В тежки случаи това може да причини дисфункция на централната нервна система - развитие на диабетна кома, придружена от загуба на съзнание и смърт на тялото.
Прекомерното съдържание на инсулин (например при заместване на инсулиновата терапия или стимулиране на секрецията му със сулфонилурейни лекарства) води до хипогликемия. Опасността му се крие във факта, че глюкозата служи като основен енергиен субстрат за мозъчните клетки и когато нейната концентрация е намалена или липсва, мозъчната активност се нарушава поради дисфункция, увреждане и (или) невронна смърт. Ако нивото на глюкозата се задържи достатъчно дълго, може да настъпи смърт. Следователно, хипогликемията с понижение на кръвната захар по-малко от 2.2-2.8 mmol / l се счита за състояние, при което лекарят на всяка специалност трябва да осигури на пациента първа помощ.
Хипогликемията може да се раздели на реактивни, настъпващи след хранене и на празен стомах. Причината за реактивна хипогликемия е повишена секреция на инсулин след хранене в случай на наследствено нарушена толерантност към захари (фруктоза или галактоза) или промяна в чувствителността към аминокиселината левцин, както и при пациенти с инсулином (β-клетъчен тумор). Причините за хипогликемия на гладно могат да бъдат провалът на гликогенолизата и (или) глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците (например, ако има недостиг на противоположни хормони: глюкагон, катехоламини, кортизол), прекомерно използване на глюкоза от тъкани, инсулиново предозиране и др.
Хипогликемия се проявява в две групи признаци. Състоянието на хипогликемия е стресиращо за организма, в отговор на развитието на което активността на симпатоадреналната система се увеличава, нивото на катехоламините се увеличава в кръвта, причинявайки тахикардия, мидриаза, тремор, студена пот, гадене и чувство за силен глад. Физиологичното значение на активирането на хипогликемията на симпатоадреналната система се състои в активиране на невроендокринните механизми на катехоламини за бързото мобилизиране на глюкоза в кръвта и нормализиране на нивото му. Втората група признаци на хипогликемия е свързана с дисфункция на централната нервна система. Те се проявяват при човек чрез намаляване на вниманието, развитие на главоболие, чувство на страх, дезориентация, увреждане на съзнанието, припадъци, преходна парализа, кома. Тяхното развитие се дължи на острата липса на енергийни субстрати в невроните, които не могат да получат достатъчно АТФ с липса на глюкоза. Невроните нямат механизми за отлагане на глюкозата под формата на гликоген, като хепатоцити или миоцити.
Лекар (включително зъболекар) трябва да бъде подготвен за такива ситуации и да може да предоставя първа помощ на пациенти с диабет в случай на хипогликемия. Преди да започнете стоматологично лечение, трябва да разберете какви заболявания страда пациентът. Ако има диабет, пациентът трябва да бъде попитан за диетата, използваните дози инсулин и нормалната физическа активност. Трябва да се помни, че стреса, наблюдаван по време на лечението, е допълнителен риск от хипогликемия при пациента. Така зъболекарят трябва да има готова захар под всякаква форма - сашета със захар, бонбони, сладък сок или чай. Когато пациентът прояви признаци на хипогликемия, трябва незабавно да спрете процедурата и, ако пациентът е в съзнание, дайте му захар във всякаква форма през устата. Ако състоянието на пациента се влоши, трябва незабавно да се вземат мерки за осигуряване на ефективна медицинска помощ.
Нарушения на метаболизма на глюкозата в човешкото тяло
Поради огромния брой различни фактори, процесът на обмен на глюкоза в организма може да бъде нарушен и да носи неприятни последствия. Помислете за най-често срещаните метаболитни нарушения на глюкозата.
Инсулинова хиперсекреция
Хората, които се придържат към диетите и се опитват да се борят с наднорменото тегло, често се сблъскват с проблеми като липса на какъвто и да е резултат или, напротив, още по-голямо тегло.
Факт е, че много хора имат по-бавен метаболизъм, а именно така наречената инсулинова нечувствителност. Какво е това? Накратко, това е, когато в отговор на яденето на храни, богати на въглехидрати, панкреасът произвежда твърде много инсулин, който доставя въглехидрати директно в мастните клетки, където се превръщат в мазнини.
С такова нарушение на метаболизма на глюкозата в организма трябва да следвате диета, обръщайки внимание на въглехидрати с нисък гликемичен индекс.
Глициновият индекс е индикатор, който определя промяната в съдържанието на глюкоза (захар) в кръвта, т.е. колко се повишава съдържанието на захар в кръвта в зависимост от консумирания продукт. Колкото по-висок е гликемичният индекс на даден продукт, толкова по-високо е нивото на захар в кръвта, когато влезе в тялото, което от своя страна ще доведе до образуването на мощна порция инсулин, чрез което извлечените въглехидрати няма да се съхраняват като гликоген в черния дроб. и мускули, но ще бъдат изпращани главно в депа за мазнини.
Ето защо за хората, страдащи от инсулинова нечувствителност, от жизненоважно значение е да се консумират въглехидрати с нисък гликемичен индекс, който сравнително бавно увеличава нивата на кръвната захар.
Трябва да се отбележи, че гликемичният индекс е относително понятие. Глюкозата е взета като основа за неговото приготвяне, гликемичният му индекс е равен на 100, а индексите на всички други продукти съставляват определен брой проценти по отношение на гликемичния индекс на глюкозата. Например, GI от горещо варени картофи е 98, GI от бял хляб е 69, GI на стафиди е 64.
Всъщност, гликемичните индекси бяха разработени своевременно, за да се създадат по-целенасочени диети за пациенти с диабет. Оказва се обаче, че за феновете на упражнения с тежести гликемичните индекси са от голям интерес. [4]
захарен диабет
Захарен диабет е клиничен синдром на хронична хипергликемия и глюкозурия, причинен от абсолютен или относителен инсулинов дефицит, водещ до метаболитни нарушения, съдови увреждания (различни ангиопатии), невропатия и патологични промени в различни органи и тъкани. [6]
Трябва да се отбележи, че продължителното приложение на растежен хормон може да доведе до диабет. Като причинява хипергликемия, тя стимулира постоянното отделяне на инсулин, което в крайна сметка води до изчерпване на В-клетките. [8]
Недостатъчен синтез на инсулин. Метаболитни нарушения включват също повишено разграждане на гликогена в черния дроб и мускулите, забавяне на биосинтеза на протеини и мазнини, намаляване на скоростта на окисление на глюкозата в тъканите, развитие на отрицателен азотен баланс, повишаване на холестерола и други липиди в кръвта. [5]
Повишена секреция на инсулин
Преди това се приемаше, че секрецията на инсулин се регулира само от концентрацията на глюкоза в кръвта. Въпреки това, тъй като ние изследваме ролята на инсулина в метаболизма на протеини и мазнини, стана ясно, че при такава регулация важна роля имат аминокиселините в кръвта, заедно с други фактори.
Увеличаването на кръвната захар стимулира инсулиновата секреция. На празен стомах, когато нормалното ниво на глюкоза варира от 80 до 90 mg / dL, скоростта на секреция на инсулин е минимална - в рамките на 25 ng / min на 1 kg телесно тегло, което характеризира много малка физиологична активност. Ако внезапно концентрацията на глюкоза в кръвта се увеличи 2-3 пъти спрямо нормата и остане на това ниво за известно време, инсулиновата секреция се увеличава значително и в два етапа.
1. Концентрацията на инсулин в плазмата се увеличава почти 10 пъти в рамките на 3-5 минути след бързото покачване на нивата на глюкозата; това е резултат от незабавното освобождаване на вече събрания инсулин от бета-клетките на островчетата Лангерханс. Въпреки това, високото ниво на освобождаване на инсулин не продължава дълго време, инсулиновата концентрация намалява, ставайки равна на почти половината от нормалните стойности след 5-10 минути.
2. След около 15 минути започва второто повишаване на секрецията на инсулин, образувайки плато за 2-3 часа; по това време честотата на секреция обикновено дори надвишава предишния максимум. Наблюдаваният процес е следствие както от допълнителното освобождаване на вече съхранен инсулин, така и от активирането на ензимни системи, които синтезират и освобождават нови части от инсулина от островчетата.
Връзката се основава на принципа на обратната връзка между концентрацията на глюкоза в кръвта и нивото на секреция на инсулин.
Веднага след като концентрацията на глюкоза в кръвта надвишава 100 mg / dl кръв, скоростта на секреция на инсулин се увеличава бързо и достига пик, ставайки 10-25 пъти по-висок от нивото на основната секреция, когато концентрацията на глюкоза в кръвта достигне 400-600 mg / dl. Така, увеличаването на секрецията на инсулин, стимулирано от глюкозата, е изключително високо, както по отношение на скоростта, така и на постигнатото ниво.
Прекратяването на инсулиновата секреция става толкова бързо, колкото и неговото нарастване, почти 3-5 минути след намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта до ниво, записано при нормално гладуване.
Характерът на инсулиновата секреция, свързана с повишаване на концентрацията на глюкоза, се осигурява от механизма за обратна връзка, който е изключително важен за поддържане на концентрацията на глюкоза в кръвта. В съответствие с това всяко повишаване на кръвната захар увеличава инсулиновата секреция. А инсулинът, от своя страна, увеличава притока на глюкоза в клетките на черния дроб, мускулите и другите тъкани и понижава нивото на глюкозата, връщайки го до нормални стойности.
Инсулинът е най-младият хормон.
структура
Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини), свързани с дисулфидни мостове. Общо 51 аминокиселини присъстват в зрелия човешки инсулин и неговата молекулна маса е 5.7 kDa.
синтез
Инсулинът се синтезира в β-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, на N-края на който е крайната 23-аминокиселинна сигнална последователност, която служи като проводник на цялата молекула в кухината на ендоплазмения ретикулум. Тук крайната последователност веднага се отцепва и проинсулинът се транспортира до апарата на Golgi. На този етап А-веригата, В-веригата и С-пептидът присъстват в проинсулиновата молекула (свързваща е свързващата). В апарата на Голджи проинсулинът се пакетира в секреторни гранули заедно с ензимите, необходими за "узряването" на хормона. Тъй като гранулите се преместват в плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, С-пептидното свързващо вещество (31 аминокиселини) се отрязва и се образува крайната инсулинова молекула. В готовите гранули, инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn 2+ йона.
Схема за синтез на инсулин
Регулиране на синтеза и секрецията
Инсулиновата секреция се появява непрекъснато и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, по никакъв начин не е свързан с приема на храна или други влияния. През деня панкреасът освобождава около 1/5 от инсулиновите резерви в него.
Основният стимулатор на секрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта над 5,5 mmol / l, максималната секреция достига 17-28 mmol / l. Особеност на тази стимулация е двуфазното повишаване на секрецията на инсулин:
- Първата фаза продължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
- Втората фаза започва приблизително 15 минути след началото на хипергликемията и продължава през целия й период, което води до повишаване на нивото на хормона с 15-25 пъти.
Колкото по-дълго остава кръвната концентрация на глюкозата, толкова по-голям е броят на β-клетките, свързани с инсулиновата секреция.
Индукцията на синтеза на инсулин възниква от момента на проникването на глюкоза в клетката до транслацията на инсулинова иРНК. Той се регулира чрез увеличаване на транскрипцията на инсулиновия ген, повишаване на стабилността на инсулиновата иРНК и увеличаване на транслацията на инсулиновата иРНК.
Активиране на инсулиновата секреция
1. След като глюкозата проникне в β-клетки (чрез GluT-1 и GluT-2), тя се фосфорилира с хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкоза),
2. След това глюкозата се окислява чрез аеробика, докато скоростта на окисление на глюкозата линейно зависи от нейното количество,
3. В резултат на това се натрупва АТР, чието количество зависи пряко от концентрацията на глюкоза в кръвта,
4. Натрупването на АТФ стимулира затварянето на йонни К + канали, което води до деполяризация на мембраната,
5. Деполяризацията на мембраната води до отваряне на потенциално зависими Са2 + канали и притока на йони Са 2+ в клетката,
6. Входящите Са2 + йони активират фосфолипаза С и задействат калциево-фосфолипидния сигнален трансдукционен механизъм, за да образуват DAG и инозитол-трифосфат (IF)3)
7. Появата на IF3 в цитозола отваря Ca 2+ канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Са 2+ йони в цитозола,
8. Рязко увеличаване на концентрацията на Са 2+ йони в клетката води до прехвърляне на секреторни гранули към плазмената мембрана, сливането им с него и екзоцитозата на зрелите инсулинови кристали навън, t
9. След това, разпадането на кристалите, отделянето на Zn 2+ йони и освобождаването на активни инсулинови молекули в кръвния поток.
Схема на вътреклетъчната регулация на синтеза на инсулин с участието на глюкоза
Описаният водещ механизъм може да се регулира в една или друга посока под влияние на редица други фактори, като аминокиселини, мастни киселини, стомашно-чревни хормони и други хормони, нервна регулация.
От аминокиселините лизинът и аргининът най-силно влияят на секрецията на хормона. Но сами по себе си те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират действието на глюкозата.
Свободните мастни киселини са също фактори, които стимулират секрецията на инсулин, но също и само в присъствието на глюкоза. При хипогликемия те имат обратен ефект, подтискащи експресията на инсулиновия ген.
Логично е положителната чувствителност на инсулиновата секреция към действието на хормоните на стомашно-чревния тракт - инкретини (ентероглукагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретин, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.
Увеличаването на секрецията на инсулин при продължително излагане на соматотропния хормон, АСТН и глюкокортикоидите, естрогените, прогестините е клинично важно и до известна степен опасно. Това увеличава риска от изчерпване на β-клетките, намаляване на синтеза на инсулин и появата на инсулинозависим захарен диабет. Това може да се наблюдава при използване на тези хормони в терапията или при патологии, свързани с тяхната хиперфункция.
Нервната регулация на панкреатичните Р-клетки включва адренергична и холинергична регулация. Всяко напрежение (емоционално и / или физическо натоварване, хипоксия, хипотермия, наранявания, изгаряния) повишава активността на симпатиковата нервна система и инхибира секрецията на инсулин поради активирането на α.2-адренергични рецептори. От друга страна, стимулирането на β2-адренорецептор води до повишена секреция.
Инсулиновата секреция се контролира и от n.vagus, който от своя страна се контролира от хипоталамуса, който е чувствителен към концентрацията на кръвната захар.
мишена
Инсулиновите целеви органи включват всички тъкани, които имат рецептори за него. Инсулиновите рецептори се откриват в почти всички клетки с изключение на нервните клетки, но в различни количества. Нервните клетки нямат инсулинови рецептори, защото просто не прониква през кръвно-мозъчната бариера.
Инсулиновият рецептор е гликопротеин, конструиран от два димера, всеки от които се състои от а- и β-субединици (αβ).2. И двете субединици са кодирани от един ген на хромозома 19 и се образуват в резултат на частична протеолиза на единичен прекурсор. Полуживотът на рецептора е 7-12 часа.
Когато инсулин се свързва с рецептора, конформацията на рецептора се променя и те се свързват един с друг, образувайки микроагрегати.
Свързването на инсулин с рецептора инициира ензимна каскада от реакции на фосфорилиране. На първо място, автофосфорилирани тирозинови остатъци върху вътреклетъчния домен на самия рецептор. Това активира рецептора и води до фосфорилиране на серинови остатъци върху специфичен протеин, наречен инсулинов рецепторен субстрат (SIR, или по-често IRS от английския инсулинов рецепторен субстрат). Съществуват четири вида такива - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Също така инсулиновите рецепторни субстрати включват Grb-1 и Shc протеини, които се различават от IRS аминокиселинната последователност.
Два механизма за реализиране на ефектите на инсулина
Допълнителните събития са разделени на две области:
1. Процесите, свързани с активирането на фосфоинозитол-3-кинази - основно контролират метаболитните реакции на метаболизма на протеини, въглехидрати и липиди (бързи и много бързи ефекти на инсулин). Това включва също процесите, които регулират активността на глюкозните транспортери и абсорбцията на глюкоза.
2. Реакции, свързани с активността на MAP киназните ензими - като цяло те контролират активността на хроматина (бавни и много бавни ефекти на инсулина).
Такова подразделение обаче е условно, тъй като в клетката има ензими, които са чувствителни към активирането на двете каскадни пътеки.
Реакции, свързани с активността на фосфатидилинозитол-3-киназа
След активирането IRS протеинът и редица спомагателни протеини допринасят за фиксирането на хетеродимерния ензим фосфоинозитол-3-киназа, съдържаща регулаторна р85 (името идва от ММ протеина 85 kDa) и каталитичната р110 субединица на мембраната. Тази киназа фосфорилира мембрана фосфатидил инозитол фосфати на 3-то място до фосфатидил инозитол-3,4-дифосфат (PIP)2) и преди фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3). Смятан за пип3 може да действа като мембранен котва за други елементи под действието на инсулин.
Влияние на фосфатидилинозитол-3-киназа върху фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат
След образуването на тези фосфолипиди се активира протеин киназа PDK1 (3-фосфоинозитид зависима протеинова киназа-1), която заедно с ДНК протеин киназа (DNA-PK, английска-ДНК-зависима протеинова киназа, DNA-PK), два пъти фосфорилира протеин киназа В (често наричана също така AKT1, английски RAC-алфа серин / треонин-протеин киназа), който е прикрепен към мембраната чрез PIP3.
Фосфорилирането активира протеин киназа В (АКТ1), напуска мембраната и се придвижва в цитоплазмата и клетъчното ядро, където фосфорилира множество целеви протеини (повече от 100 части), които осигуряват допълнителен клетъчен отговор:
Фосфоинозитол 3-киназен механизъм на инсулиновото действие
- по-специално, действието на протеин киназа В (АКТ1) води до движението на глюкозните транспортери GluT-4 върху клетъчната мембрана и към абсорбцията на глюкоза от миоцити и адипоцити.
- също така, например, активната протеин киназа В (АКТ1) фосфорилира и активира фосфодиестераза (PDE), която хидролизира сАМР до AMP, в резултат на което концентрацията на сАМР в прицелните клетки намалява. Тъй като с участието на сАМР се активира протеин киназа А, която стимулира гликоген TAG-липаза и фосфорилаза, в резултат на инсулин в адипоцити, липолизата се потиска и в черния дроб се спира гликогенолизата.
Реакции за активиране на фосфодиестераза
- Друг пример е действието на протеин киназа В (АКТ) върху гликоген синтазна киназа. Фосфорилирането на тази киназа го инактивира. В резултат на това той не може да действа върху гликоген синтазата, да я фосфорилира и инактивира. Така ефектът на инсулина води до задържане на гликоген синтазата в активна форма и до синтеза на гликоген.
Реакции, свързани с активирането на MAP киназния път
В самото начало на този път влиза в действие друг инсулинов рецепторен субстрат - Shc протеин (Src (хомология 2 домейн, съдържащ трансформиран протеин 1)), който се свързва с активирания (автофосфорилиран) инсулинов рецептор. След това Shc-протеинът взаимодейства с Grb-протеин (протеин, свързан с рецептор на растежен фактор) и го принуждава да се присъедини към рецептора.
Също така в мембраната е постоянно присъства протеин Ras, който е в спокойно състояние, свързан с БВП. В близост до Ras белтъка има "помощни" протеини - GEF (англ. GTF exchange factor) и SOS (англ. Son of sevenless) и протеин GAP (англ. GTPase активиращ фактор).
Образуването на Shc-Grb протеинов комплекс активира GEF-SOS-GAP групата и води до заместване на GDP от GTP в Ras протеина, което причинява неговото активиране (Ras-GTP комплекс) и предаване на сигнала към Raf-1 протеин киназата.
Когато се активира протеин киназата Raf-1, тя се свързва с плазмената мембрана, фосфорилира допълнителни кинази върху остатъци от тирозин, серин и треонин и също така взаимодейства едновременно с инсулиновия рецептор.
След това, активираният Raf-1 фосфорилира (активира) MAPK-K, протеин киназа на MAPK (английска митоген-активирана протеинова киназа, също наречена MEK, английска MAPK / ERK киназа), която на свой ред фосфорилира ензима MAPK (MAP киназа, или също ERK, английската екстрацелуларна сигнално регулирана киназа).
1. След активиране на MAP-киназата, директно или чрез допълнителни кинази, фосфорилира цитоплазмените протеини, променяйки тяхната активност, например:
- активирането на фосфолипаза А2 води до отстраняване на арахидонова киселина от фосфолипиди, която след това се превръща в ейкозаноиди,
- активирането на рибозомалната киназа води до пренос на протеин,
- активирането на протеиновите фосфатази води до дефосфорилиране на много ензими.
2. Много голям мащабен ефект е прехвърлянето на инсулиновия сигнал към ядрото. MAP киназата независимо фосфорилира и по този начин активира редица транскрипционни фактори, осигурявайки отчитането на някои гени, важни за делене, диференциация и други клетъчни отговори.
MAP-зависим път за инсулинови ефекти
Един от протеините, свързани с този механизъм, е транскрипционният фактор CREB (англ. CAMP отговор елемент-свързващ протеин). В неактивното състояние факторът се дефосфорилира и не засяга транскрипцията. Под действието на активиращи сигнали, факторът се свързва с някои CRE-ДНК последователности (eng. CAMP-response elements), като усилва или отслабва отчитането на информацията от ДНК и нейното прилагане. В допълнение към MAP-киназния път, факторът е чувствителен към сигнални пътища, свързани с протеин киназа А и калциево-калмодулин.
Скоростта на ефектите на инсулина
Биологичните ефекти на инсулина се разделят на скоростта на развитие:
Много бързи ефекти (секунди)
Тези ефекти са свързани с промени в трансмембранния транспорт:
1. Активиране на Na + / K + -ATPази, което причинява отделянето на Na + йони и навлизането на K + йони в клетката, което води до хиперполяризация на мембраните на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцитите).
2. Активиране на Na + / H + топлообменника върху цитоплазмената мембрана на много клетки и излизане от клетката на H + йони в замяна на Na + йони. Този ефект е важен в патогенезата на хипертонията при захарен диабет тип 2.
3. Инхибирането на мембранните Ca2 + -ATPази води до забавяне на Са2 + йони в цитозола на клетката.
4. Излезте на мембраната на миоцитите и адипоцитите на глюкозните транспортери GluT-4 и увеличете в клетката 20-50 пъти обема на транспорта на глюкоза.
Бързи ефекти (минути)
Бързите ефекти са промени в скоростта на фосфорилиране и дефосфорилиране на метаболитни ензими и регулаторни протеини. В резултат на това активността се увеличава.
- гликоген синтаза (съхранение на гликоген),
- глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа (гликолиза),
- пируват дехидрогеназа (получаване на ацетил-SkoA),
- HMG-Scoa редуктаза (синтез на холестерол),
- ацетил-SCA-карбоксилаза (синтез на мастни киселини),
- глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),
- фосфодиестераза (прекратяване на ефектите от мобилизиране на хормони адреналин, глюкагон и др.).
Бавни ефекти (минути до часове)
Бавните ефекти са промяната в скоростта на транскрипция на гените на протеините, отговорни за метаболизма, растежа и разделението на клетките, например:
1. Индукция на ензимния синтез
- глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
- АТР-цитрат лиаза, ацетил-SCA-карбоксилаза, синтаза на мастна киселина, цитозолна малат дехидрогеназа (синтез на мастни киселини),
- глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),
2. Репресия на синтеза на иРНК, например, за PEP карбоксикиназа (глюконеогенеза).
3. Увеличава серумното фосфорилиране на S6 рибозомния протеин, който поддържа процесите на транслация.
Много бавни ефекти (часове на ден)
Много бавни ефекти реализират митогенезата и клетъчната репродукция. Например тези ефекти включват
1. Увеличаване на синтеза на соматомедин в черния дроб в зависимост от хормона на растежа.
2. Увеличаване на клетъчния растеж и пролиферация в синергизма със соматомедин.
3. Преход на клетки от G1 фазата към S фазата на клетъчния цикъл.
патология
хипофункция
Инсулинозависим и неинсулинозависим захарен диабет. За диагностика на тези патологии в клиниката активно се използват стрес тестове и определяне на концентрацията на инсулин и С-пептид.
Регулиране на инсулиновата секреция при нормални и захарен диабет тип 2: ролята на инкретините
За статията
Автор: Аметов А.С. (FSBEI DPO RMANPO на Министерството на здравеопазването на Русия, Москва; Държавна бюджетна здравна институция "Детска клинична болница" З.А.Башляева ", Москва DZ)
За справка: Аметов А.С. Регулиране на инсулиновата секреция при нормални и захарен диабет тип 2: ролята на инкретините // пр. Хр. 2006. №26. 1867
Диабет тип 2 е хетерогенно заболяване, което се развива в резултат на комбинация от вродени и придобити фактори. Според професор Ралф Де Фронцо, патофизиологията на захарен диабет тип 2 представлява кулминацията на два едновременно протичащи процеса: от една страна, инсулинова резистентност, от друга, недостатъчна функция на В-клетки за преодоляване на инсулиновата резистентност чрез повишаване на нивата на инсулин. В тази връзка изследването на функцията на В-клетките при нормални и патологични състояния е под контрол на изследователите.
Обикновено, В-клетките бързо се адаптират към намаляване на инсулиновата чувствителност на нивото на черния дроб или периферните тъкани, повишавайки секрецията на инсулин и предотвратявайки развитието на хипергликемия на гладно. При захарен диабет тип 2 се развива хипергликемия на гладно при недостатъчна функция на В-клетките по отношение на производството и секрецията на инсулин, което е необходимо за преодоляване на инсулиновата резистентност. Без съмнение, тези фактори са тясно свързани помежду си, въпреки че изглежда напълно ясно, че без нарушена секреция на инсулин хипергликемията не може да се развие, а следователно и В клетките и тяхната функция са “сърцето” на този проблем.
Преди повече от 25 години беше убедително доказано, че при пациенти с нарушен глюкозен толеранс или със захарен диабет тип 2, има нарушения на кинетиката на инсулиновата секреция и намаляване на инсулиновата реакция към хранителния товар.
Като се имат предвид проблемите на инсулиновата секреция при нормален и при диабет тип 2, трябва да се отбележи, че при здрави индивиди съществува постоянна базална секреция на инсулин, която се проявява дори когато няма екзогенни стимули за инсулинова секреция. И дори в случаите, когато нивото на плазмената глюкоза е ниско след пренощуване през нощта (4.4–5.5 mmol / l), базалното отделяне на инсулин все още се поддържа в човешкото тяло.
Известно е, че в постпрандиалния период, глюкозата навлиза в кръвообращението директно от въглехидрати, абсорбирани с храна, и след това се разпределя - главно в скелетните мускули чрез множествено увеличаване на инсулин-медиираното поглъщане на глюкоза (HGI). И поради факта, че пациентите с захарен диабет тип 2 имат ограничена способност за бързо увеличаване на HGI, постпрандиалната гликемия ще бъде значително повишена.
Трябва да се подчертае, че постпрандиалната хипергликемия може да се развие и да съществува няколко години преди развитието и появата на хипергликемия на гладно и преди клиничната проява на захарен диабет.
Организацията на глюкозните резерви се дължи главно на мускулната тъкан, отчасти поради факта, че тази тъкан е способна да абсорбира глюкозата бързо и в големи количества, предотвратявайки развитието на постпрандиална хипергликемия при физиологични условия. Освен това, флуктуациите в нивата на глюкозата след хранене са важен компонент на общата дневна хипергликемия.
Сега е убедително показано, че b-клетките са сериозно отговорни за поддържането на нивата на глюкозата в доста тесен диапазон в човешкото тяло. Според P.D. Home (2000), нивото на глюкозата при нормални млади и хора на средна възраст е абсолютно стабилно за една нощ и е 4.3 mmol / l точно преди закуска. След закуска концентрацията на глюкоза се повишава, достигайки 7.0 mmol / l за 30 минути, след това намалява, достигайки 5.5 mmol / l за почти същото време.
Трябва да се отбележи, че при пациенти с диабет тип 2, повишаването на секрецията на инсулин в отговор на приема на храна се забавя и отслабва. При някои пациенти инсулиновата реакция към приема на храна напълно отсъства.
Особено място в изследването заема информацията за двуфазната секреция на инсулин при нормални и патологични състояния.
Сега е известно, че инсулиновата секреция се проявява по бифазен начин, характеризираща се с наличие на остри пикове, продължаващи средно за 10 минути (първа фаза), последвано от постепенно увеличаване на инсулиновата секреция (втора фаза).
Има гледна точка, че тези две фази действително представляват два различни вътрешно-островни инсулинови пула. Първият пул, или групата за незабавно реагиране, е в количествено изражение около 5-10% от вътрешното съдържание на инсулата. Става дума за инсулинови гранули, които са възможно най-близки до b-клетъчната мембрана, и се смята, че този бързо секретиран басейн осигурява първата, ранна фаза на инсулинова секреция.
Вторият пул, или готов за употреба пул за инсулин, или резервен басейн, който изисква мобилизация на инсулинсъдържащи гранули, зависим от аденозин трифосфат, постепенно преминавайки към първия басейн, последван от екзоцитоза, всъщност представлява 90-95% от инсулиновите резерви, съдържащи се в b-клетките в тази единица време.
Няма съмнение, че и двете фази на инсулиновата секреция са важни за поддържане на нормалната глюкозна хомеостаза. Въпреки това в момента много повече внимание се обръща на първата фаза на инсулинова секреция. Предполага се, че това е основният определящ фактор при "ранното" освобождаване на инсулин през първите 30 минути след поглъщане на храна или глюкоза.
Интересно е да се отбележи, че инсулиновата секреторна реакция на панкреатичните В-клетки към глюкозната стимулация е развитието на първата фаза, която се появява веднага след интравенозното прилагане на глюкоза. Това е последвано от намаляване на инсулиновата секреция до най-ниските стойности и след това до развитие на продължителна втора фаза на отговора. Първата фаза на инсулинова секреция се развива поради активирането на KATF-зависими (спусъчни) канали, които увеличават концентрацията на калций и, както се очаква, освобождават гранулите от "готов за освобождаване" пул. От това следва, че втората фаза включва приготвяне на гранули за изпразване, вероятно включващи транслокация и способността да се запълни преди екзоцитоза. Механизмите, отговорни за развитието на втората фаза на инсулинова секреция, включват пътя на KATP-зависимите канали, поради необходимостта да се повиши концентрацията на калций и допълнителни сигнали независимо от KATF-зависимите канали. Механизмите, на които се основават такива допълнителни сигнали, все още не са известни. Съвременните хипотези предполагат увеличаване на цитозолния дълговерижен ацетил-КоА, цикъла на малат-пируват, „износа“ на глутамат от митохондриите и увеличаване на съотношението АТР / АДФ.
При хора, всяка В-клетка съдържа около 10 000 инсулинови гранули, от които само 100 са "готови за освобождаване" пул.
Очевидно е, че стимулирането на освобождаването с помощта на дори един стимулатор на секреция, като например глюкоза, възниква според строго координираното взаимодействие на много фактори по отношение на движението на гранулите: прикрепване към плазмената мембрана, подготовка за освобождаване (пълнене) и екзоцитоза. Общото количество инсулин-съдържащи гранули в b-клетки значително надвишава количеството, необходимо за контролиране на гликемията, свързана с единично хранене. Характерно е, че само много малък процент гранули и съответно общото съдържание на инсулин в гранулите се секретират в отговор на стимулиране на глюкозата [Proks P. et al., 1996].
Добре известно е, че съществуват стимули на не-глюкозна инсулинова секреция, като аминокиселини, свободни мастни киселини и хормони. Невронната регулация също играе важна роля за стимулиране на секрецията на инсулин.
Трябва също да се отбележи, че много хормони засягат В-клетките, или чрез стимулиране, или потискане, или модулиране на инсулиновата реакция към глюкоза.
През последните години голям научен и практически интерес представлява изучаването на ролята на хормоните на стомашно-чревния тракт в регулацията на инсулиновата секреция и следователно в регулацията на глюкозната хомеостаза в човешкия организъм.
В тази връзка, трябва да се подчертае, че в литературата има доказателства за важната роля на хормоните на стомашно-чревния тракт, като глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид или стомашен инхибиторен пептид (HIP). Тези хормони се наричат инкринки и тяхното действие, водещо до повишена глюкозо-зависима секреция на инсулин от В-клетките на панкреаса, се нарича „ефект на инкретин”. Между другото, „инкретинният ефект” е описан за първи път през 1960 г. и се дължи на пептидни хормони, които се секретират от К- и L-клетките на червата в отговор на приема на храна.
Най-популярният и най-изучен в момента е ДЛП-1.
GLP-1 е пост-транслационен продукт на проглюкагоновия ген, член на глюкагоновата суперсемейство, който включва пептидни хормони като глюкагон, глюкагон-подобен пептид 1, глюкагон-подобен пептид 2, стомашен инхибиторен пептид и ексендин-4. Нашата статия ще се фокусира върху GPP - 1.
GLP-1 се продуцира от ентеро-ендокринните L-клетки на тънките черва и регулирането на неговата секреция от ендокринните клетки на стомашно-чревния тракт се извършва с помощта на няколко вътреклетъчни сигнали, включително протеин киназа А, протеин киназа С и калций. Многобройни експериментални проучвания показват, че секрецията на GLP-1 се контролира от хранителни вещества, както и от нервни и ендокринни фактори. Трябва да се отбележи, че плазмените основни нива на GLP-1 при хора са в диапазона от 5 до 10 рМ и се увеличават след хранене до 50 pMol.
В изследванията на Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), беше показано, че GLP-1 се секретира в отговор на приема на смесени храни и някои хранителни вещества като глюкоза, мастни киселини и диетични фибри. Така, пероралната глюкоза при хора води до двуфазно увеличение на GLP-1 в плазмата, докато интравенозните глюкозни инфузии имат минимален ефект [Hermann C., 1995]. Поради факта, че повечето от L-клетките, произвеждащи GLP-1, са разположени в дисталните части на тънките черва, бързото повишаване на нивото на GLP-1 в плазмата, наблюдавано след хранене, може да се дължи на индиректни стимулиращи ефекти. В тази връзка Roberge J.N. (1993) беше направено предположение за наличието на проксимално-дистална верига, която предава сигнали за стимулиране на хранителни вещества от проксималния чревен тракт чрез невронни и ендокринни ефекти към дисталните L-клетки.
При анализа на експерименталната работа беше предложено, че ISU и ацетилхолинът могат да бъдат кандидати за такъв предавател. Обаче, при хора, HIP не стимулира секрецията на GLP-1, което е убедително показано в проучванията на Nauck M.A. (1993). В литературата се разглежда и ролята на пептида, произвеждащ гастрин [Hermann - Rinke C., 2000] и n. вагус, който играе важна роля за осигуряване на бързото освобождаване на GLP-1 от дисталните L-клетки в отговор на прием на хранителни вещества [Rocca A.S., 1999].
По този начин бифазната секреция на GLP-1 може да се дължи на интегрирането на хормонални и нервни фактори, които стимулират ранното освобождаване на GLP-1 (10-15 минути), и директният контакт с L-клетки стимулира втората фаза (30-60 минути). GLP-1 секреция [Kieffer TY, 1999].
Въпреки че този въпрос е по-малко проучен, трябва да се отбележи, че инсулин и соматостатин-28 [Hansen L., 2000], както и галаниновият невропептид [Hermann-Rinke C., 2000], са потиснати от секрецията на GLP-1.
Полуживотът на циркулиращия биологично активен GLP-1 е по-малък от 2 минути. Такъв кратък плазмен полуживот в плазмата се дължи на протеазната активност на ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-IV). DPP-IV е широко експресиран в много тъкани и органи, включително панкреаса, централната нервна система, съдовата мрежа на ендотелиума на тънките черва, който е в непосредствена близост до мястото на секреция на GLP-1.
Трябва да се отбележи, че първичният път за клирънс на GLP-1 се провежда през бъбреците, използвайки механизми, които включват гломерулна филтрация и тубуларен метаболизъм [Dearcor C.F., 1996]. В тази връзка, интерес представляват данните, че при пациенти след двустранна нефректомия или при пациенти с уремия, нивото на имунореактивния GLP-1 в плазмата е повишено.
Множествените биологични ефекти на GLP-1 се проявяват на различни нива (Таблица 1).
Установено е, че действието на GLP-1 не се ограничава само до повишена екзоцитоза на секреторни гранули, съдържащи инсулин от В-клетки, но, както следва от данните, представени в таблица 1, GLP-1 също засяга панкреатичните а-клетки, потискащи глюкагоновата секреция., което от своя страна ограничава постпрандиалното увеличение на глюкозата.
GLP-1 подобрява регенерацията на островни клетки, като повлиява транскрипционни фактори като PDX-1. Този растежен ефект на GLP-1 може да играе роля в адаптирането на островчетата към нарастващите изисквания за В-клетки, например, в условия на инсулинова резистентност, на фона на затлъстяването. GLP-1 има допълнителен панкреатичен ефект, включително не-инсулинозависимо разпределение на глюкозата и подобрена инсулинова чувствителност [М.А. Nauck et al., 1997].
От особен интерес са данните, че ефектът на GLP-1 се проявява чрез мощно усилване, подобно на експлозия (избухване) на инсулинова секреция. Обаче, прилагането на GLP-1 не засяга честотата и амплитудата на импулсна инсулинова секреция [Porksen W., 1998].
В допълнение, има доказателства, че GLP-1 действа като вещество, което увеличава чувствителността на b-клетките към глюкоза. Така, GLP-1 може да стимулира образуването на АТР в митохондриите. Във всеки случай, фактът, че сулфонилурейните лекарства, които се свързват с АТФ-чувствителни калиеви канали и ги затварят, като по този начин причиняват деполяризация на мембраната и притока на калциеви йони в клетката, може да изключи глюкозната зависимост, е от съществено клинично значение. По този начин, въвеждането на GLP-1 на изолиран панкреас на плъх в перфузионен разтвор с ниска концентрация на глюкоза, което обикновено не влияе на секрецията на инсулин, води до значително стимулиране на инсулиновата секреция в случаите, когато сулфонилурейни препарати преди това са били инжектирани в жлезата. Показано е, че сАМР, който се образува в резултат на активирането на GLP-1 рецепторите, може също така директно да повлияе на процеса на екзоцитоза и според изследователите този процес възлиза на 70% от общата секреторна инсулинова реакция. Клинично важна последица от зависимостта на ефектите от GLP-1 върху концентрацията на глюкоза в кръвта, съответстваща на нормалната или над нормалната гликемия на гладно, е, че GLP-1 не може да предизвика развитие на тежка хипогликемия (с изключение, вероятно, случаи на едновременна употреба със сулфонилуреи).
Наскоро е доказано, че GLP-1 инхибира апотоза на В-клетките. Поради факта, че нормалният брой на В-клетки се поддържа от равновесието на апоптоза и процеси на пролиферация, тези данни представляват голям интерес и разкриват възможността, че GLP-1 може да бъде ефективен при патологични състояния, свързани с повишена апотоза на В-клетки. Всичко това предполага, че GLP-1 може да стимулира образуването на нови В-клетки (неогенеза) при пациенти с диабет тип 2 и недостатъчен брой функциониращи клетки (въпреки че все още не е ясно как този процес се експресира при хора).
От особен интерес са данните, свързани с изследването на секрецията на HIP и GLP-1 при диабет тип 2.
Например, в проучването Toft - Nielsen беше установено, че нивата на HIP при гладуване при пациенти с диабет тип 2 са близки до нормалните стойности. В същото време, тези автори, изучавайки секрецията на GLP-1 при пациенти с диабет тип 2, разкриват значителни нарушения на този етогормон при това заболяване.
Когато се сравнява инсулиновата секреция в отговор на орален и интравенозен глюкозен товар при същата концентрация на глюкоза, се оказва, че излишъкът на инсулинова секреция за орално приложение при здрави индивиди е значително по-висок, отколкото при захарен диабет тип 2 [Nauck, 1986].
Говорейки за нарушаването на инкретиновия ефект при захарен диабет тип 2, е важно да се подчертае, че при това заболяване секрецията на GLP-1 се намалява с 20-30%, като същевременно се запазва инсулино-стимулиращото му действие. В същото време трябва да се подчертае, че секрецията на HIP при захарен диабет не се променя, но е установено намаляване на неговия стимулиращ ефект върху b-клетките на панкреаса.
Причините за тези нарушения не са окончателно установени, въпреки че повечето изследователи заключават, че нарушението на секрецията на GLP-1 очевидно е следствие от диабет тип 2.
В заключение трябва да се каже, че през последното десетилетие, благодарение на фундаменталните и клинични изследвания, се развива нова и обещаваща тенденция в лечението на захарен диабет тип 2, въз основа на използването на инкретинния ефект. По този начин, свойствата и терапевтичният потенциал на GLP-1 са проучени и днес няма съмнение за неговата терапевтична ефикасност. Основно в това отношение са глюкозо-зависимата стимулация на инсулиновата секреция и инхибирането на глюкагоновата секреция. В същото време, възможното инхибиране на апоптозата на В-клетките на панкреаса и повишаването на тяхната регенерация дават известна надежда, че при диабет тип 2 ще бъде възможно да се спре прогресивното намаляване на масата на функциониращите В-клетки с развитието на дефицит на секреция на инсулин.
Резултатът от многогодишни клинични изследвания, проведени съвместно от компаниите Eli Lilly и Amilin Pharmaceuticals, е разработването на екзенатид, екзогенен функционален аналог на GLP-1 и първият представител на класа на инкретиновите миметици. Екзенатид е показан за тип 2 захарен диабет като допълнение към метформин, сулфонилурейно производно, или комбинация от метформин и производно на сулфонилурея за подобряване на гликемичния контрол. Неоспоримото предимство на екзенатид, което прави възможно неговото клинично използване (за разлика от GLP-1), е дълъг полуживот от 2,4 часа (1-2 минути за GLP-1). Екзенатидната аминокиселинна последователност частично съответства на човешката GLP-1 последователност, в резултат на която тя се свързва и активира GLP-1 рецептори при хора, което води до увеличаване на зависимия от глюкоза синтез и секреция на инсулин от панкреатични В-клетки с цикличен AMP и / или други вътреклетъчни сигнални пътища., В същото време екзенатид стимулира освобождаването на инсулин от В-клетките в присъствието на повишени концентрации на глюкоза, минимално повлиявайки освобождаването на инсулин по време на нормална гликемия, което води до нисък риск от хипогликемия. Нормализирането на въглехидратния метаболизъм при назначаването на екзенатид се постига не само поради глюкозо-зависимата стимулация на инсулиновата синтеза, но и чрез прилагане на такива важни ефекти като потискане на неадекватно повишено ниво на глюкагон, намален апетит, инхибиране на стомашното съдържание и увеличаване на b-клетъчната маса поради стимулиране на пролиферацията и неогенеза, от една страна, и инхибиране на апоптозата, от друга. Всичко това ни дава увереност, че имитиращият инкретин ще намери своето място в поредица от лекарства, използвани за лечение на диабет.
През септември 2006 г. Александър Сергеевич Аметов, известен ендокринолог, е докторант.