Видове антидиабетни хапчета

• Продукти

Има шест вида таблетирани хипогликемични лекарства, както и техните готови комбинации, които се използват само при диабет тип 2:

Бигуаниди (метформин)

Бигуанидите включват едно лекарство, наречено метформин. Използва се като хипогликемично лекарство от 1994 г. насам. Той е един от двата най-често предписвани анти-понижаващи лекарства (вторият е сулфонамиди, виж по-долу). Той намалява притока на глюкоза от черния дроб в кръвта и също повишава инсулиновата чувствителност на инсулин-зависимите тъкани. Таблетките съдържат 500, 850 или 1000 mg от лекарството. Първоначална доза - 1 таблица. (500, 850 или 1000 mg). След 10-15 дни, дозата на лекарството се увеличава с 1 таблица. ако е необходимо. Поддържащата доза е обикновено 1,7 g / ден, назначава се 1-2 пъти дневно, а максималната - 2,55-3,0 g / ден. Обикновено се приема 2 пъти на ден, но има продължителни лекарства, които се приемат веднъж на ден. Трябва да се приема по време на или след хранене. Той влиза в аптечната мрежа под различни имена, които производителите му предоставят:

Bagomet (Аржентина) - дългодействащ, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Русия, АД Akrikhin) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Франция) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Франция) - удължено действие, 500 mg / таб.

Siofor (Германия) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Русия, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

В допълнение към факта, че метформин намалява нивото на кръвната захар, той има и следните положителни качества:

Нисък риск от хипогликемия

Намалява нивото на лошите кръвни мазнини, предразполагащи към атеросклероза

Намалява загубата на тегло

Може да се комбинира с инсулин и други лекарства за понижаване на захарта, ако не е достатъчно само по себе си.

Метформин има също нежелани (странични) ефекти, които трябва да се обсъдят с Вашия лекар, ако Ви е предписал метформин:

В началото на срещата може да предизвика диария, подуване на корема, загуба на апетит и гадене. Тези явления постепенно изчезват, но когато се появят, се препоръчва да се намали предписаната доза за известно време, докато тези странични ефекти изчезнат или намалят.

Не може да се приема с бъбречна недостатъчност, тежка сърдечна или белодробна недостатъчност, чернодробно заболяване. Лекарството трябва да бъде спряно в случай на рязко влошаване на метаболизма, което изисква хоспитализация. Също така, не трябва да се приема преди предстоящото рентгеново изследване с йод-съдържащ контраст.

Случаи на развитие на кома (млечна киселина), когато той е назначен, без да се вземат предвид противопоказания

Ако злоупотребявате с алкохол, приемате някои сърдечни лекарства или сте на възраст над 80 години, тогава метформинът най-вероятно не е за вас.

При продължително приложение на метформин може да има липса на витамин В2, чието проявление трябва да се проследява.

глиниди

Два препарата се наричат ​​глиниди: репаглинид (Novonorm) и натеглинид (Starlix). Тези лекарства стимулират производството на инсулин от панкреаса. Те са особено препоръчителни за тези, които имат повишени нива на кръвната захар след хранене и се приемат 3 пъти дневно преди всяка от основните хранения. Те са безсмислени да се комбинират със сулфонамиди, тъй като действат по подобен начин. В аптеката те са представени под имената:

Starlix (Starlix) (Швейцария / Италия, Novartis Pharma) - натеглинид 60 или 120 mg / tab. Като правило, лекарството се приема непосредствено преди хранене. Интервалът между приема на лекарството и храненето не трябва да надвишава 30 минути. Когато се използва като единствено лекарство за понижаване на глюкозата, препоръчваната доза е 120 mg 3 пъти на ден. (преди закуска, обяд и вечеря). Ако този режим на дозиране не успее да постигне желания ефект, единичната доза може да се увеличи до 180 mg. Корекцията на режима на дозиране се извършва на базата на редовен, 1 път на 3 месеца, установени показатели HbA1c и гликемия 1–2 часа след хранене. Може да се използва в комбинация с метформин. В случай на добавяне на Starlix към метформин, той е назначен в доза от 120 mg 3 пъти на ден. преди основните хранения. Ако по време на лечението с метформин стойността на HbA1c достигне целта, дозата на Starlix може да бъде намалена до 60 mg 3 пъти на ден.

Novonorm (Novonorm) (Дания, Novo-Nordisk Company) - репаглинид 0,5, 1,0 или 2 mg / tab. Началната доза е 0,5 mg, ако лечението с предварително оформени хипогликемични лекарства не е предварително предписано или когато нивото на HbA 1 c 3,5 е 1 / 2-1 таблетки 1 път / ден. При недостатъчна ефективност дозата на лекарството постепенно се увеличава. Средната дневна доза е 3 таблетки (10,5 mg). Максималната дневна доза е 4 таблетки (14 mg).

Лекарството трябва да се приема преди хранене, без да се дъвче и измива с малко количество течност. Дневната доза на лекарството, до 2 таблетки, обикновено трябва да се приема 1 път / ден. - сутрин, преди закуска. По-високите дози се разделят на сутрешен и вечерен прием, т.е. приема се 2 пъти на ден. Когато пропуснете еднократен прием на лекарство, следващото хапче трябва да се приема в обичайното време и не трябва да приемате по-висока доза.

Манинил 5 (Манинил 5) (Германия, фирма Berlin Hemi,) - глибенкламид (не микронизиран!) 5 mg / tab. Началната доза на лекарството Maninil 5 е 2,5 mg 1 път / ден. Редуциращият захар ефект на лекарството Манинил 5 се развива след 2 часа и продължава 12 часа, като при недостатъчна ефективност под наблюдението на лекар, дозата на лекарството постепенно се увеличава с 2,5 мг / ден. с интервал от 3-5 дни, за да се постигне дневната доза, необходима за стабилизиране на въглехидратния метаболизъм. Увеличаване на дозата с повече от 15 mg / ден. практически не е съпътствано от повишаване на понижаващия глюкозата ефект. Честотата на приемане на лекарството Maninil 5 - 1-3 пъти / ден Лекарството трябва да се приема 20-30 минути преди хранене. При преминаване от други хипогликемични средства с подобен механизъм на действие, Манинил 5 се предписва по схемата по-горе, а предишният препарат се отменя. При преминаване от метформин началната дневна доза е 2,5 mg, ако е необходимо, дневната доза се увеличава на всеки 5-6 дни с 2,5 mg, за да се постигне компенсация. При липса на компенсация за 4-6 седмици е необходимо да се реши въпросът за провеждане на комбинирана терапия с таблетирани хипогликемични лекарства от друг клас или инсулин (вижте алгоритмите на лечение за T2D по-долу). При недостатъчно намаляване на гликемията на празен стомах дозата може да се раздели на 2 дози - сутрин и вечер с интервал от 12 часа (обикновено 2 таблетки сутрин и 1 таблетка вечер).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Франция, компания Servier) - лекарство от Gliklazide Modified Release (MV) 60 mg / tab. Компанията "Servier" преминава към производството на лекарството в доза от 60 mg / tab. вместо предварително освободената доза от 30 mg / tab., и започна освобождаването й в Русия (Московска област). За предпочитане е лекарството да се приема по време на закуска - да се поглъща цялото, да не се дъвче или нарязано. Лекарството се приема 1 път на ден.

Първоначалната препоръчвана доза за възрастни (включително за хора в напреднала възраст ≥ 65 години) - 30 mg 1 път дневно (1/2 таблетки 60 mg). В случай на адекватен контрол на диабета, лекарството в тази доза може да се използва за поддържаща терапия. При неадекватен гликемичен контрол, дневната доза на лекарството може да бъде постоянно увеличена до 60, 90 или 120 mg. Ако пропуснете една или повече дози от лекарството, не трябва да приемате по-висока доза в следващата доза, пропуснатата доза трябва да се приеме на следващия ден.

Увеличаването на дозата е възможно не по-рано от 1-ия месец от предписаната доза. Изключение е, когато нивото на кръвната захар не е намаляло след 2 седмици от лечението. В такива случаи дозата на лекарството може да бъде увеличена 2 седмици след началото на лечението. Максималната препоръчителна дневна доза на лекарството е 120 mg на 1 прием. 1 таблетка с модифицирано освобождаване от 60 mg е еквивалентна на 2 таблетки с модифицирано освобождаване от 30 mg. Наличието на вдлъбнатини на таблетки от 60 mg Ви позволява да разделите таблетката и да приемате дневна доза от 30 mg (1/2 таблетки 60 mg) и, ако е необходимо, 90 mg (1 таблетка 60 mg и 1/2 таблетки 60 mg). Не се налага адаптиране на дозата на лекарството при бъбречна недостатъчност с лека до умерена тежест.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Русия, АД Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Правилата за приемане и дозиране на лекарството са същите като за Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - гликидон 30 mg / таб. След приемане на лекарството, хипогликемичният ефект се развива след 1-1,5 часа, максималното действие - след 2-3 часа, продължителността на действие - 12 ч. Лекарството се прилага перорално в начална доза от 15 мг (1/2 таблетка) по време на закуска, в началото на рецепцията. храна.

Amaril (A maryl) (Франция, фирма "Sanofi") - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Таблетките трябва да се вземат цели, а не течни, притиснати с достатъчно количество течност (около 1/2 чаша). Началната доза на лекарството е 1 mg 1 път / ден. Ако е необходимо, дневната доза може постепенно да се увеличава (на интервали от 1-2 седмици) в следния ред: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg на ден. Ефективната доза на лекарството не надвишава 4 mg / ден. Доза повече от 6 mg / ден. рядко се използва. Дневната доза се предписва на 1 прием, като правило, непосредствено преди пълна закуска или, ако сутрешната доза не се приема, непосредствено преди първото основно хранене. Няма точна връзка между дозите Amaril и други перорални глюкозо-понижаващи лекарства. При прехвърляне от тези препарати на Amaril, препоръчителната начална дневна доза от последната е 1 mg, дори ако те се прехвърлят на Amaril от максималната доза от друг перорален хипогликемичен агент. При недостатъчно контролиран захарен диабет, когато приемате глимепирид или метформин в максимални дневни дози, лечението може да започне с комбинация от тези две лекарства. В този случай по-рано лечение с глимепирид или метформин продължава в същите дози и допълнителното приложение на метформин или глимепирид започва от ниска доза, която след това се титрира в зависимост от целевото ниво на метаболитен контрол, до максималната дневна доза.

Glemaz (G lemaz) (Аржентина, фирма "QUIMICA MONTPELLIER") - глимепирид 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Глимепирид (G limepirid e) (Русия, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - глимепирид 2, 3 и 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Diamerid (Русия, АД Akrikhin) - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Комбинирани таблетки

За да се намали броят на взетите хапчета и са създадени комбинации от две лекарства за понижаване на захарта в едно хапче. Предпочитани комбинации от глюкозо-понижаващи лекарства. По-специално, днес метформин се препоръчва да се предпише като начален глюкозо-понижаващ лекарство. В резултат на това именно Metformin се оказва, че е задължително лекарство от комбинираното лечение. От това става ясно, че съвременните комбинирани лекарства са метформин + някои други хипогликемични лекарства. Така че, в аптеката можете да си купите метформин в комбинация с тези лекарства:

Bagomet plus (Аржентина, фирма “QUIMICA MONTPELLIER”) - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 500 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5,0 mg 1 време / ден. Ако е необходимо, на всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта. При замяна на предишната комбинирана терапия с метформин и глибенкламид, 1-2 таблетки Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg (в зависимост от предходната доза) се предписват 2 пъти дневно - сутрин и вечер. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството (500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg, което е 2 g метформин / 20 mg глибенкламид). Таблетките трябва да се приемат с храна.

Glibomet (G libomet) (Германия, фирма "Berlin-Chemie") - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 400 mg. Начална доза 1-3 таблетки / ден. с по-нататъшно постепенно подбиране на ефективната доза за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Оптималният режим е 2 пъти на ден. (сутрин и вечер) по време на хранене. Максималната доза от 5 таб. / Ден.

Glucovance (Франция, MERCK SANTE) - глибенкламид 2.5 + метформин 500 mg. Началната доза е 1 таб. / Ден (2,5 mg / 500 mg или 5 mg / 500 mg). Препоръчва се дозата да се увеличи с не повече от 5 mg глибенкламид / 500 mg метформин на ден на всеки 2 или повече седмици, докато се достигне целевата гликемия. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството Glucovans 5 mg / 500 mg или 6 таблетки от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Режим на дозиране за дози от 2,5 mg / 500 mg и 5 mg / 500 mg:

- 1 път / ден, сутрин по време на закуска - с назначаването на 1 таблетка на ден;

- 2 пъти на ден, сутрин и вечер - с назначаването на 2 или 4 таблетки на ден.

Режим на дозиране за дозиране 2,5 mg / 500 mg:

- 3 пъти на ден, сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3, 5 или 6 таблетки на ден.

Режим на дозиране за дозиране 5 mg / 500 mg:

- 3 пъти на ден., Сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3 таблетки дневно.

Таблетките трябва да се приемат с храна. Всеки прием на лекарства трябва да бъде придружен от храна с достатъчно високо съдържание на въглехидрати, за да се предотврати появата на хипогликемия. Замяна на предишна комбинирана терапия с метформин и глибенкламид: първоначалната доза не трябва да надвишава дневната доза на глибенкламид (или еквивалентната доза от друго сулфонилурейно лекарство) и метформин, които са приемани по-рано. В напреднала възраст, дозата се определя от състоянието на бъбречната функция, която редовно се оценява по време на лечението. Началната доза за тях не трябва да надвишава 1 таблетка от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Русия, Фармстандарт-Томскхимфарм) - глибенкламид 2,5 mg + метформин 400 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Gluconorm 2,5 mg / 400 mg на ден. На всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на кръвната глюкоза. При замяна на предходната комбинирана терапия с метформин и глибекламида се предписват 1 до 2 таблетки глюконом, в зависимост от предишната доза от всеки компонент. Максималната дневна доза е 5 таблетки Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Русия, АД Akrikhin) - гликлазид 40 mg + метформин 500 mg. Лекарството се приема през устата по време на или веднага след хранене, обикновено 2 пъти дневно (сутрин и вечер). Началната доза обикновено е 1-3 таблетки / ден. с постепенна селекция на дозата за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Максималната дневна доза - 5 таблетки

Амарил М (Амарил М) (Корея, Hendok Pharmaceuticals) - метформин 500 mg + 2 mg глимепирид (форма Metformin 250 mg, регистрирана в Русия + 1 mg глимепирид, но все още не доставен). Препоръчва се да се започне с най-ниската ефективна доза и в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта, да се увеличи дозата. В същото време трябва да се извърши подходящо проследяване на нивото на кръвната захар. Лекарството трябва да се прилага 1 или 2 пъти на ден, преди или по време на хранене. В случай на преход от комбинираното лечение с отделни таблетки глимепирид и метформин, дозата на Амарил М не трябва да надвишава дозите на глимепирид и метформин, които пациентът е получил по това време.

Galvus Met (Novartis, Швейцария) - 50/500 mg, 50/850 mg и 50/1000 mg таблетки, съдържащи 50 mg вилдаглиптин + метформин 500, 850 или 1000 mg. Когато използвате Galvus Met, не надвишавайте препоръчваната максимална дневна доза вилдаглиптин (100 mg). За да се намали тежестта на страничните ефекти от храносмилателната система, характерни за метформин, Galvus Met се приема по време на хранене.

Първоначалната доза Galvus Met с лечение само с вилдаглиптин е неефективна: лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка в доза от 50 mg / 500 mg 2 пъти на ден и след оценка на терапевтичния ефект, дозата може постепенно да се увеличава.

Първоначална доза Galvus Met с неуспех в лечението само с метформин: в зависимост от вече приетата доза метформин, лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка от 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg или 50 mg / 1000 mg 2 пъти / ден.

Началната доза Galvus Met в предходно прилагана комбинирана терапия с вилдаглиптин и метформин като отделни таблетки: В зависимост от вече приетите дози с вилдаглиптин или метформин, лечението с Galvus Met трябва да започне с хапче възможно най-близо до съществуващото лечение 50 mg / 500 mg, 50 mg 850 mg или 50 mg / 1000 mg и се титрува с ефект.

Galvus Met не трябва да се използва за бъбречна недостатъчност или за нарушена бъбречна функция. Когато се използва лекарството при пациенти над 65 години, е необходимо редовно да се следи бъбречната функция.

Janumet (САЩ, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg таблетки и 50/1000 mg таблетки Sitagliptin + Metformin. Препоръчително е да се назначават 2 пъти дневно с храна, като се започне с минималната доза и постепенно се увеличава (титруване) до ефективно, за да се намалят стомашно-чревните странични ефекти на метформин.

Ако е необходимо, е възможно постепенно увеличаване на дозата до 120 mg / ден. По-нататъшното увеличение на дозата обикновено не увеличава ефекта. Ако дневната доза Glurenorm не надвишава 60 mg (2 таблетки), тя може да се прилага на 1 прием по време на закуска. С назначаването на лекарството в по-висока доза, най-добрият ефект се постига с назначаването на лекарството 2-3 пъти на ден. В този случай най-високата доза трябва да се приема по време на закуска. Въпреки че Glyurenorm се леко се екскретира в урината (5%) и обикновено се понася добре при бъбречно заболяване, лечението на пациент с тежка бъбречна недостатъчност трябва да се извършва под строго лекарско наблюдение.

DPP-4 инхибитори: сравнителен анализ на лекарства за лечение на диабет тип 2

Различни инхибитори на DPP-4 се различават по своя метаболизъм (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), според метода на елиминиране и дозата.

Първият инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) ситаглиптин беше одобрен през 2006 г. като лекарство за лечение на диабет заедно с промени в начина на живот. Комбинираният продукт ситаглиптин и глюкофаг беше одобрен от FDA през 2007 г. Вторият инхибитор на DPP-4, саксаглиптин, е одобрен в САЩ както като монотерапия, така и в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Употребата на инхибитор на DPP-4 вилдаглиптин е одобрена в Европа и Латинска Америка също в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Налични са също два други DPP-4 инхибитора (линаглиптин и алоглиптин).

В този преглед ще бъдат разгледани само първите три лекарства (ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Търговски наименования на тези лекарства: Ситаглиптин - Янувия, Саксаглиптин - Онглия, Вилдаглиптин - Галвус.

Различни инхибитори на DPP-4 се различават по метаболизма си (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), по пътя на елиминиране и дозиране. Те са сходни, но тяхната ефективност при понижаване на глюкозата (HbA 1c), профила на безопасност и поносимостта на пациента е отлична.

Как инхибиторите на DPP-4 намаляват нивата на кръвната захар? Сравнителен анализ

Ефектът на инхибиторите на DPP-4 върху нивата на HbA 1c в кръвта като монотерапия или в комбинация с други перорални хипогликемични средства е тестван в няколко проучвания с продължителност 12-52 седмици. Резултатите от тези важни проучвания са разгледани от Davidson JA: Напредък при диабет: GLP-1 рецепторни агонисти и DPP-4 инхибитори. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) и ще бъдат обобщени тук.

Лечението със ситаглиптин показва средно намаление на HbA 1c с 0,65% след 12 седмици на лечение, 0,84% след 18 седмици на лечение, 0,85% след 24 седмици на лечение, 1,0% след 30 седмици на лечение и 0,67 % след 52 седмици лечение.

Лечението със саксаглиптин показва средно намаление на HbA 1c 0.43-1.17%.

Лечението с вилдаглиптин показва средно намаление на нивото на HbA 1c с 1,4% след 24 седмици като монотерапия в подгрупа пациенти без предварително перорално лечение и след кратък период от време от диагностицирането на захарен диабет.

1. Мета-анализът, който включва информация за лечението на захарен диабет тип 2 със ситаглиптин и вилдаглиптин за повече от 12 седмици, в сравнение с плацебо и други перорални антидиабетни лекарства (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) систематичен преглед и мета-анализ JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) показват намаление на HbA 1c от 0.74%. Резултатите от понижаващите захарта свойства на инхибиторите на DPP-4 са само малко по-малко ефективни от сулфонилуреите и толкова ефективни, колкото метформин и тиазолидиндиони за намаляване на нивата на кръвната захар.
2. В проучвания с комбинирана терапия с инхибитори на DPP-4 и метформин в една таблетка, резултатите са били дори по-добри поради две възможни причини: Първо, метформин има ефект върху повишаване на регулирането на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), и следователно Лекарството повишава инкретиновия ефект на инхибиторите на DPP-4. Второто възможно обяснение за подобрените резултати при използване на комбинираното лекарство е да се подобри съответствието на пациента с режима на лечение (като се използва едно перорално лекарство вместо две).
3. Към днешна дата няма публикации за дългосрочна комбинирана терапия с тези лекарства и инсулинови инжекции.

DPP-4 инхибитори и телесно тегло на пациента

Проучванията върху ефекта на инхибиторите на DPP-4 върху телесното тегло на пациента показват различни резултати. Смята се, че лекарствата от тази група имат неутрален ефект върху телесното тегло. Проучванията за лечение на ситаглиптин показват вариабилност между 1,5 kg загуба на тегло в 52-седмична терапия и до 1,8 kg повишаване на теглото по време на 24-седмична терапия. Проучванията върху лечението с вилдаглиптин показват променливост между 1,8 kg загуба на тегло и 1,3 kg повишаване на теглото през 24 седмици от лечението. Подобни проучвания върху саксаглиптин показват променливост между 1,8 kg загуба на тегло и 0,7 kg наддаване на тегло по време на 24-седмична терапия. В мета-анализ на 13 проучвания, свързани с лечението на трите инхибитори на DPP-4, ефектът от тази група лекарства по отношение на телесното тегло е неутрален.

Безопасност при използване на инхибитори на DPP-4

Странични ефекти при ситаглиптин

В контролирани клинични проучвания с монотерапия и комбинирана терапия със ситаглиптин, общата честота на нежеланите реакции при пациенти, лекувани със ситаглиптин, е подобна на тази в групата на плацебо. Прекъсването на лечението поради нежелани реакции е също подобно на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища и главоболие.

По време на постмаркетинговото проследяване, остър панкреатит е диагностициран при 88 пациенти, приемащи ситаглиптин или метформин + ситаглиптин от октомври 2006 г. до февруари 2009 г. t При 19 от 88 души (21%) са наблюдавани случаи на панкреатит в продължение на 30 дни от времето на лечение със ситаглиптин или метформин + ситаглиптин. Хоспитализацията изисква 58 (66%) пациенти. След прекратяване на ситаглиптин, 47 от 88 случая (53%) от панкреатита са излекувани. Причинно-следствените връзки между ситаглиптин и панкреатит не са установени. Самият диабет е рисков фактор за панкреатит. Други рискови фактори като хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и затлъстяване присъстват в 51% от случаите.

По време на постмаркетинговите наблюдения са докладвани сериозни алергични реакции, включително анафилактоидни реакции, ангиоедем и дерматологични реакции (напр. Синдром на Stevens-Johnson). Тези реакции, като правило, настъпват 3 месеца след началото на лечението със ситаглиптин, а някои от тях са отбелязани още след първата доза.

Странични ефекти при ситаглиптин

Сред участниците в клиничните проучвания, които са приемали 2,5 или 5 mg саксаглиптин дневно, едно лекарство или в комбинация с метформин, тиазолидиндион или глибенкламид, 1,5% отбелязват свръхчувствителност, уртикария и подуване на лицето (ангиоедем), в сравнение с 0%. 4% в групата на плацебо. Саксаглиптин може да причини лимфопения. В сравнение с тези, които са получавали плацебо, средното намаление на абсолютния брой на лимфоцитите е 100 клетки / µl сред тези, които приемат 5 mg саксаглиптин дневно. Броят на лимфоцитите <750 клетки / ul се наблюдава при 0.5% от пациентите, които получават 2.4 mg саксаглиптин; при 1,5% от пациентите, получавали 5 mg саксаглиптин и 0,4% от пациентите, получаващи плацебо.

Странични ефекти от лечението с Вилдаглиптин

Основните нежелани реакции при хора, употребяващи вилдаглиптин: хипогликемия, кашлица и периферни отоци. При обобщен анализ на повече от 8000 пациенти, чернодробните ензими (аспартатаминотрансфераза и аланин аминотрансфераза) са повече от три пъти по-високи от горната граница на нормата при пациенти, които приемат 100 mg вилдаглиптин веднъж дневно (0,86%) в сравнение с пациентите, приемали 50 mg вилдаглиптин 1 път t дневно (0,21%) или 50 mg вилдаглиптин 2 пъти дневно (0,34%). Честотата на плацебо при този анализ е 0,4%.

Сърдечносъдовите ефекти включват хипертония (1,1–5,7%) и периферни отоци (3,8–5,9%). Наблюдавани са също главоболие и замаяност (1,9-12,9%). Съобщава се за назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища, подобни на ситаглиптин.

При мета-анализ на клинични проучвания по отношение на лечението със ситаглиптин и вилдаглиптин не е наблюдавано увеличение на честотата на хипогликемия в сравнение с контролната група. Наблюдавана е повишена честота на хипогликемия в групата на лечение със сулфонилурея. Що се отнася до появата на други сериозни странични ефекти, тези проучвания не показват повишена честота в групата на лечение с инхибитор на DPP-4 в сравнение с контролната група. В групата пациенти, лекувани с GLP 1 аналози, има леко повишена честота на хипогликемия в сравнение с контролната група. Повишен риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения не е намерен в нито едно от трите лекарства на инхибитори на DPP-4.

Инхибитори на DPP-4 и сърце

През последните години бяха публикувани няколко проучвания за защитния ефект на сърдечните инкретини (главно аналози на GLP-1), както и на полезните ефекти на инхибиторите на DPP-4. В проучвания, проведени върху мишки, които нямат DPP-4 рецептори, приемали ситаглиптин, изследователите диагностицираха остър миокарден инфаркт. В тези мишки е показана повишена регулация на кардиопротективните гени и техните протеинови продукти. В друго проучване при мишки е доказано, че лечението със ситаглиптин може да намали зоната на инфаркт; Защитният ефект на ситаглиптин зависи от протеин киназата.

При диабетици, които също страдат от коронарна болест на сърцето, е доказано, че лечението със ситаглиптин подобрява сърдечната функция и коронарната артериална перфузия. Frederich et al., Публикуват ретроспективно проучване за ефекта от лечението със саксаглиптин върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. В това проучване не е отбелязан повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.

По отношение на рисковите фактори за коронарна болест на сърцето, инхибиторите на DPP-4 могат да допринесат за намаляване на кръвното налягане. Mistry et al., Показва, че ситаглиптин предизвиква малко, но статистически значимо намаление от 2–3 mm Hg. систоличен и 1,6-1,8 mm Hg диастолното кръвно налягане е остро (1 ден) и в стационарно състояние (ден 5) при пациенти без диабет с лека до умерена хипертония.

Установено е също, че инхибиторите на DPP-4 засягат нивата на постпрандиалните липиди. Matikainen et al., Показват, че лечението с вилдаглиптин в продължение на 4 седмици подобрява постпрандиалния плазмен триглицериди и аполипопротеин В-48, съдържащ богат на липопротеини метаболизъм на частици след поглъщане на храни с високо съдържание на мазнини при пациенти с диабет тип 2.

Boschmann et al., Предполага се, че инхибирането на DPP-4 повишава постпрандиалната мобилизация на липидите и окисляването, когато симпатичната система е активирана, а не поради пряк ефект върху метаболитния статус. Други учени оценяват постпрандиалния липиден синтез и секреция при животни. Те откриха, че инхибирането на DPP-4, или фармакологичното повишаване на сигнализирането на GLP-1 рецептора (GLP-1R), намалява чревната секреция на триглицериди, холестерол и аполипопротеин В-48. В допълнение, ендогенното сигнализиране на GLP-1R е от съществено значение за контролиране на биосинтезата и секрецията на чревните липопротеини.

Тези проучвания и други подобни изследвания, проведени от лекари, дават надежда, че инхибиторите на DPP-4, като група лекарства, ще имат благоприятен ефект не само върху нивото на глюкозата в кръвта, но и върху функционирането на сърцето и коронарните артерии.

Сравнение на аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4

В проучване, сравняващо краткосрочното 2-седмично лечение с екзенатид спрямо ситаглиптин, резултатите са по-добри след лечение с екзенатид. Те са измерени по няколко параметъра: намаляване на постпрандиалната глюкоза, повишаване на нивата на инсулин, намаляване на глюкагоновите нива и намаляване на приема на калории. Pratley et al., Публикуват първото дългосрочно проспективно проучване: сравнение на лечение с лираглутид спрямо ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2, които са използвали 1500 mg / ден метформин, измервайки HbA ниво 1c (7.5-10%). Резултатите от това проучване показват 1,5% намаление на HbA, когато пациентите получават дневно 1,8 mg лираглутид, 1,23% при ежедневно лечение с 1,2 mg лираглутид, 0,9% при ежедневно лечение със 100 mg ситаглиптин. Наблюдавано е намаление на телесното тегло от 3,38 kg при пациенти, които са получавали 1,8 mg лираглутид, намаление на теглото с 2,86 kg е наблюдавано при пациенти, получаващи 1,2 mg лираглутид, при пациенти, които са получавали 100 mg ситаглиптин, е наблюдавано намаление с 0,96 kg тегло. Освен това, при пациенти, лекувани с лираглутид, е имало намаляване на обиколката на талията, но не и значително намаляване на съотношението на талията към бедрата. Три групи на лечение показват понижение на систоличното и диастоличното кръвно налягане, но само в групата на лечение с Лираглутид се наблюдава повишаване на сърдечната честота. В групата, лекувана с лираглутид, се наблюдава повишаване на честотата на незначителни странични ефекти като гадене и повръщане (21-27%) в сравнение с групата на лечение със ситаглиптин (5%). Намалението на хипогликемията е сходно (5%) във всички третирани групи.

Лечението на диабетици с лекарства от семейството на инкретин е едно от основните и централни терапевтични средства, достъпни за клинициста днес. Това лечение е също толкова ефективно, колкото с други известни перорални антидиабетни лекарства и по-безопасни от сулфонилуреите (в сравнение с честотата на хипогликемични събития). Инхибиторите на DPP-4 могат да бъдат използвани като монотерапия, както и комбинирана терапия с метформин. Когато се преценява кой медикамент да избира между аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4, лекарят трябва да вземе предвид параметрите като възраст на пациента, време от първоначалната диагноза на диабета, телесно тегло, съответствие и наличност на средства.

Препоръчително е да се използват инхибитори на DPP-4 в напреднала възраст поради техния ограничен ефект върху понижаване на кръвната захар и неутрален ефект върху приема на калории и, следователно, по-малко отрицателен ефект върху мускулите и общото телесно тегло на протеините. При млади пациенти, диагностицирани с диабет тип 2, абдоминално затлъстяване и метаболитни нарушения, трябва да се обмисли възможността за лечение на аналози на GLP-1, които имат благоприятен ефект върху загубата на тегло и подобряването на метаболитния профил. В допълнение, инхибиторите на DPP-4 (в ниски дози) са безопасни за лечение на пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, докато аналозите на GLP-1 са противопоказани за тези пациенти.

Блокери на DPP-4

Основни указания:

• Диабет тип 2.

Характеристики: сравнително нов клас антидиабетни лекарства. Препаратите от тази група удължават времето на "живота" в организма на специални вещества, които стимулират производството на инсулин след хранене. Когато човек не яде, тези средства не работят и следователно рискът от рязко намаляване на нивата на кръвната захар е значително намален.

Най-честите нежелани реакции са алергични реакции.

Основни противопоказания: индивидуална непоносимост, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза, бременност, период на кърмене, възраст до 18 години.

Важна информация за пациента:

• Лекарствата обикновено се предписват дълго време, често при комбинирано лечение.
• За разлика от много други средства за лечение на захарен диабет се понася добре. Честотата на нежеланите събития в клиничните проучвания е сравнима с тази при използване на плацебо.
• Най-ефективен при новодиагностициран захарен диабет тип 2 в ранните години на заболяването.
• Прилагайте независимо от храненето 1 път на ден, с изключение на вилдаглиптин (1-2 пъти дневно).

Какво представляват инхибиторите на DPP-4?

Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или глиптини принадлежат към един от новите класове глюкозо-понижаващи лекарства за захарен диабет тип 2. Историята на тяхното създаване произхожда от откриването на вещества, които обикновено се произвеждат в червата на здрав човек и регулират метаболизма на глюкозата, включително чрез производството на инсулин и намаляване на освобождаването на хормони, които повишават кръвната захар. Освен това, този процес се стартира само ако глюкозата влезе в тялото. Тези вещества се наричат ​​инкрети. Въпреки това, при пациенти с диабет тип 2, инкретините се произвеждат в недостатъчни количества, а DPP-4 е ензим, който много бързо разрушава инкретините, които липсват в организма. Инхибиторите (т.е. блокери) на този ензим позволяват на червеите да работят в човешката кръв много по-дълго и по-ефективно от нормалното.

В нашата страна са регистрирани следните лекарства от тази група: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гозоглиптин. Лекарствата се предписват предимно 1 път дневно, с изключение на вилдаглиптин (предписан 2 пъти дневно, сутрин и вечер). Глиптините имат нисък риск от хипогликемия и са отзвучали дори при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Информацията, представена в материала, не е медицинска консултация и не може да замени посещението на лекар.

Инкретини и инкретинови миметици (инхибитори на DPP4 и агонисти на GLP1)

Добър ден, редовни читатели и гости на блога! Днес ще има трудна статия за съвременните лекарства, които вече се използват от лекари по целия свят.

Какво представляват инкретини и инкретини, кои лекарства от групата на инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 и глюкагон-подобен пептид 1 се използват при лечението на диабет? Днес ще научите какво означават тези дълги и сложни думи и най-важното - как да приложите придобитите знания.

Тази статия ще обсъди напълно нови лекарства - аналози на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP1) и блокери на дипептидил пептидаза 4 (DPP4). Тези лекарства са изобретени в изследванията на инкретин хормони - тези, които са пряко включени в синтеза на инсулин и използване на глюкоза в кръвта.

Увеличава се и лечението на диабет тип 2

Като начало ще ви кажа какви са самите инкретини, както се наричат ​​накратко. Инкретини са хормони, които се произвеждат в стомашно-чревния тракт в отговор на приема на храна, което повишава нивата на инсулин в кръвта. Два хормона, глюкогон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюк-зависим инсулинотропен полипептид (HIP), се считат за инкретини. HIP рецепторите са разположени върху бета-клетките на панкреаса и GLP-1 рецепторите се намират в различни органи, следователно, в допълнение към стимулирането на производството на инсулин, активирането на GLP-1 рецептори води до други ефекти на този хормон.

Ето ефектите, които се появяват в резултат на работата на GLP-1:

• Стимулиране на производството на инсулин чрез бета-клетки на панкреаса.
• Потискане на производството на глюкагон от панкреатични алфа клетки.
• Забавено изпразване на стомаха.
• Намален апетит и повишено чувство за пълнота.
• Положителен ефект върху сърдечно-съдовата и централната нервна система.

Ако всичко е ясно с първия и водещ ефект: има повече инсулин - по-малко глюкоза, тогава с втория вероятно ще бъде по-трудно да го разберете. Глюкагонът е хормон на панкреаса, продуциран от алфа клетки. Този хормон е абсолютната противоположност на инсулина. Глюкагонът повишава нивото на глюкозата в кръвта, като го освобождава от черния дроб. Не забравяйте, че в нашето тяло в черния дроб и мускулите има големи запаси от глюкоза като енергиен източник, които са под формата на гликоген. Чрез намаляване на производството на глюкагон, инкретините не само намаляват отделянето на глюкоза от черния дроб, но и по този начин увеличават синтеза на инсулин.

Какъв е положителният ефект от намаляването на изпразването на стомаха при лечението на диабет? Факт е, че основната част от хранителната глюкоза се абсорбира от тънките черва. Ето защо, ако храната попадне в червата на малки порции, захарта в кръвта ще се повиши по-бавно и без внезапни скокове, което също е голям плюс. Това решава въпроса за увеличаване на глюкозата след хранене (постпрандиална гликемия).

Значението на намаляването на апетита и увеличаването на чувството за пълнота при лечението на диабет тип 2 обикновено е трудно да се надценява. GLP-1 действа директно върху центровете на глад и ситост в хипоталамуса. Така че това също е голям и дебел плюс. Точно се изучава положителен ефект върху сърцето и нервната система и има само експериментални модели, но съм сигурен, че в близко бъдеще ще научим повече за тези ефекти.

В допълнение към тези ефекти, в експерименти беше доказано, че GLP-1 стимулира регенерацията и растежа на нови клетки на панкреаса и разрушаването на блоковете на бета клетките. Така този хормон предпазва панкреаса от изтощение и увеличава масата на бета клетките.

Какво ще ни попречи да използваме тези хормони като лекарство? Това биха били почти идеални лекарства, тъй като биха били идентични с човешките хормони. Но трудността се състои в това, че GLP-1 и HIP са много бързо унищожени (GLP-1 за 2 минути и HIP за 6 минути) от ензима тип 4 дипептидил пептидаза (DPP-4).

Но учените са намерили изход.

Днес в света има две групи лекарства, които по някакъв начин са свързани с повишаването на концентрациите (тъй като GLP-1 има повече положителни ефекти от GUI, е било икономически изгодно да се работи с GLP-1).

1. Лекарства, които имитират действието на човешкия GLP-1.
2. Лекарства, които блокират действието на ензима DPP-4, като по този начин удължават действието на неговия хормон.

към съдържанието

GLP-1 аналози при лечението на диабет тип 2

В момента на руския пазар има две препарати от аналози на GLP-1 - това са Bayetta (екзенатид) и Viktoza (лираглутид). Тези лекарства са синтетични аналози на човешкия GLP-1, но само времето на действие е много по-дълго. Те имат абсолютно всички ефекти на човешкия хормон, които споменах по-горе. Това несъмнено е плюс. Предимствата включват намаляване на телесното тегло средно с 4 kg за 6-12 месеца. и понижение на гликирания хемоглобин средно с 0,8-1,8%. Какво е гликиран хемоглобин и защо трябва да го контролирате, можете да разберете, като прочетете статията "Гликиран хемоглобин: как да дарите?".

Недостатъците включват:

• Само подкожно приложение, т.е. без таблетна форма.
• Концентрацията на GLP-1 може да се увеличи 5 пъти, което увеличава риска от хипогликемични състояния.
• Ефектите на GLP-1 само се увеличават, лекарството не засяга ISP.
• При 30-40% могат да се наблюдават странични ефекти под формата на гадене, повръщане, но те са преходни.

Byetta се предлага в писалки за писалка за еднократна употреба (подобно на писалки с инсулинова писалка) при доза от 250 mcg на mg. Дръжките са с обем 1,2 и 2,4 ml. В една опаковка - една писалка. Започнете лечението на захарен диабет с доза от 5 µg 2 пъти дневно в продължение на 1 месец, за да подобрите поносимостта, а след това, ако е необходимо, дозата се повиши до 10 µg 2 пъти дневно. По-нататъшното повишаване на дозата не усилва ефекта на лекарството, но увеличава броя на страничните ефекти.

Инжектиране Baet направи за един час преди закуска и вечеря, не може да се направи след хранене. Ако инжектирането е пропуснато, следващото се извършва в определеното време. Инжекцията се прилага подкожно в бедрото, корема или рамото. Не може да се прилага интрамускулно или интравенозно.

Съхранявайте лекарството трябва да бъде в тъмно, студено място, което е, на вратата на хладилника, не позволявайте замразяване. Писалката на спринцовката трябва да се съхранява в хладилник всеки път след инжектирането. След 30 дни спринцовката с Baeta се изхвърля, дори ако лекарството остава в него, тъй като след това лекарството се разрушава частично и няма желания ефект. Не съхранявайте използваното лекарство с прикрепена игла, т.е. след всяка употреба иглата трябва да се отвинти и изхвърли и да се постави нова преди нова инжекция.

Byetta може да се комбинира с други хипогликемични средства. Ако лекарството се комбинира със сулфонилурейни лекарства (манин, диабетон и т.н.), тогава дозата им трябва да бъде намалена, за да се избегне развитието на хипогликемия. Има отделна статия за хипогликемията, затова препоръчвам да проследите връзката и да проучите, ако не сте го направили. Ако Byetta се използва в комбинация с метформин, дозите метформин не се променят, тъй като хипогликемията е малко вероятна в този случай.

Viktoza се предлага и в спринцовки с доза 6 mg на 1 ml. Обемът на спринцовката е 3 ml. Продава се с 1, 2 или 3 спринцовки в опаковката. Съхранението и използването на спринцовка е подобно на Baye. Лечение на диабет с Viktozy се извършва 1 път на ден по едно и също време, което самият пациент може да избере, независимо от храненето. Лекарството се инжектира подкожно в бедрото, корема или рамото. Също така, не може да се използва за интрамускулно и интравенозно приложение.

Началната доза Victoza е 0,6 mg на ден. След 1 седмица дозата може постепенно да се увеличи до 1,2 mg. Максималната доза е 1,8 mg, която може да се започне след 1 седмица след увеличаване на дозата до 1,2 mg. Над тази доза, лекарството не се препоръчва. По аналогия с Баета, Viktozu може да се използва с други антидиабетни лекарства.

И сега за най-важното - за цената и наличието на двата лекарства. Тази група лекарства не е включена нито в федералния, нито в регионалния списък на преференциалните лекарства за лечение на пациенти с диабет. Ето защо, тези лекарства ще трябва да купуват за собствените си пари. Честно казано, тези лекарства не са евтини. Цената зависи от дозата на прилаганото лекарство и от опаковката. Например, 1,2 mg Byet съдържа 60 дози от лекарството. Тази сума е достатъчна за 1 месец. при условие че предписаната дневна доза е 5 микрограма. В този случай, лекарството ще ви струва средно 4 600 рубли на месец. Ако това е Viktoza, тогава с минимална дневна доза от 6 mg, лекарството ще струва 3400 рубли на месец.

DPP-4 инхибитори при лечението на диабет тип 2

Както казах по-горе, ензимът дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) разрушава инкретин хормоните. Затова учените са решили да блокират този ензим, което води до продължително физиологично действие на собствените му хормони. Голям плюс на тази група лекарства е увеличаването на двата хормона - GLP-1 и HIP, което повишава ефекта на лекарството. Положителен е и фактът, че увеличението на тези хормони се наблюдава във физиологичния диапазон не повече от 2 пъти, което напълно елиминира появата на хипогликемични реакции.

Освен това може да се има предвид и методът на прилагане на тези лекарства - това са таблетни препарати, а не инжекции. На практика няма странични ефекти от инхибиторите на DPP-4, тъй като хормоните се увеличават в физиологични граници, сякаш са в здрав човек. Когато се използват инхибитори, нивото на гликирания хемоглобин намалява с 0.5-1.8%. Но тези лекарства нямат почти никакъв ефект върху телесното тегло.

Днес на руския пазар има три лекарства - Galvus (вилдаглиптин), Januvia (ситаглиптин), Ongliz (саксаглиптин).

Januvia е първото лекарство от тази група, което започна да се използва първо в САЩ и след това по целия свят. Това лекарство може да се използва както в монотерапия, така и в комбинация с други хипогликемични лекарства и дори инсулин. Januia блокира ензима в продължение на 24 часа, започва да действа в рамките на 30 минути след поглъщане.

Предлага се под формата на таблетки в дози от 25, 50 и 100 mg. Препоръчителната доза - 100 mg на ден (1 път дневно) може да се приема независимо от храненето. В случай на бъбречна недостатъчност, дозата на лекарството се намалява до 25 или 50 mg.

Ефектът от приложението може да се види още през първия месец на употреба, като нивата на глюкозата в кръвта и постпрандията се намаляват.

За удобството на комбинираната терапия, Янувия се освобождава като комбиниран медикамент с метформин - Janumet. Предлага се в две дози: 50 mg Januvia + 500 mg метформин и 50 mg Januvia + 1000 mg метформин. В тази форма таблетките се приемат 2 пъти дневно.

Galvus е също член на групата инхибитори на DPP-4. Приема се независимо от храненето. Началната доза на Galvus е 50 mg 1 път дневно, а ако има нужда, дозата се увеличава до 100 mg, но дозата се разпределя 50 mg два пъти дневно.

Galvus се използва и в комбинация с други хипогликемични средства. Следователно, има такова комбинирано лекарство, като Galvusmet, което включва и метформин. Има таблетки с 500, 850 и 1000 mg метформин, дозата на Galvus остава 50 mg.

Като правило, комбинацията от лекарства, предписани за неефективността на монотерапията. В случай на Galvusmet, лекарството се приема 2 пъти дневно. В комбинация с други лекарства, Galvus се приема само 1 път дневно.

В случай на слабо увредена бъбречна функция, дозата на лекарството не може да се променя. При сравняване на двата препарата на Januvia и Galvus се наблюдават идентични промени в гликирания хемоглобин, постпрандиалната гликемия (захар след хранене) и гликемията на гладно.

Ongliza - последната отворена лекарствена група инхибитори на DPP-4. Предлага се в таблетки от 2,5 и 5 mg. Приема се независимо от храненето 1 път на ден. Използва се също като монотерапия, както и в комбинация с други антидиабетни лекарства. Но досега няма комбиниран наркотик с метформин, както се прави в случая с Янувия или Галвус.

При лека бъбречна недостатъчност не се изисква коригиране на дозата, при умерени и тежки стадии дозата на лекарството се намалява 2 пъти. Сравнението с Янувия и Галвус също не показва очевидни и значими различия както в ефективността, така и в честотата на страничните ефекти. Ето защо изборът на лекарството зависи от цената и опита на лекаря с това лекарство.

Тези лекарства, за съжаление, не са включени във федералния списък на преференциалните лекарства, но в някои региони е възможно тези лекарства да се освобождават от пациентите от регионалния регистър за сметка на местния бюджет. Следователно, отново, тези лекарства трябва да купуват собствени пари.

За цената на тези лекарства също не са много различни. Например, за лечение на захарен диабет Янувия в доза от 100 мг трябва да прекарат средно 2 200-2 400 рубли. Глобус доза от 50 мг ще ви струва 800-900 рубли на месец. Ongliz 5 mg струва 1700 рубли на месец. Цените са чисто индикативни, взети от онлайн магазини.

На кого са предписани тези групи лекарства? Препарати от тези две групи могат да бъдат предписани още в момента на дебюта на болестта, на тези, които могат да си го позволят, разбира се. Особено важно е в този момент да се поддържа, а може би дори да се увеличи басейнът на бета-клетките на панкреаса, след това диабетът ще бъде добре компенсиран за дълго време и няма да изисква назначаването на инсулин.

Колко лекарства едновременно се предписват за откриване на захарен диабет зависи от нивото на гликирания хемоглобин.

Имам всичко. Оказа се много, дори не знам дали ще я овладеете. Но знам, че сред читателите има хора, които вече получават тези лекарства. Затова ви призовавам с молба да споделите впечатленията си за лекарството. Мисля, че ще бъде полезно за тези, които все още мислят да преминат към ново лечение, за да разберат.

И не забравяйте, че въпреки най-ефективните лекарства, нормализирането на храненето при диабет играе водеща роля във връзка с редовните физически натоварвания.

работилници

Уважаеми колеги!
Сертификатът на участника на семинара, който ще бъде генериран при успешно изпълнение на тестовата задача, ще посочи календарната дата на Вашето онлайн участие в семинара.

Семинар "Инхибитори на DPP-4 при лечение на диабет тип 2: клинични характеристики на линаглиптин"

Автор: В. Фадеев - д-р мед. Ръководител на катедрата и директор на Клиника по ендокринология на Първия Московски държавен медицински университет. IM Сеченов

Ръководител: Републикански медицински университет

Видян: 2,901

Дата: от 25.06.2015 г. до 26.06.2015 г.

Броят на пациентите с захарен диабет тип 2 постоянно нараства и почти достига мащаба на епидемията, а честотата в целия свят продължава да нараства. Микро- и макро-съдови усложнения от диабет тип 2 имат неблагоприятен ефект върху качеството и дълголетието на пациентите и са свързани със значителни разходи за здравеопазването.

В момента, в допълнение към модифициране на начина на живот, се използват различни класове глюкозо-понижаващи лекарства за понижаване на нивото на глюкоза в кръвта. В САЩ и европейските страни метформинът се препоръчва като лекарство от първа линия за лечение на пациенти с диабет тип 2, поради неговата ефективност и ниска цена. Въпреки това, захарният диабет е прогресиращо заболяване и с времето повечето пациенти ще се нуждаят от няколко лекарства, за да постигнат адекватен гликемичен контрол. Сред тях, в скорошно съвместно постановление на Американската асоциация по диабет и Европейската асоциация за диабет, бяха предложени следните средства за защита: сулфонилурейни препарати, тиазолидиндиони, инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), глугон-подобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1) и инсулин. Възможно е да се използват различни комбинации от глюкозо-понижаващи агенти, в този случай се препоръчва индивидуален подбор на схемата на лечение и изборът ще се определя до голяма степен от такива фактори като предпочитанията на пациента, поносимостта, честотата на прилагане и цената на лекарствата [5]. Така, използването на редица глюкозо-понижаващи средства е свързано с риска от нежелани събития, по-специално хипогликемия, наддаване на тегло, дискомфорт от стомашно-чревния тракт и задържане на течности, което може да ограничи тяхната употреба в дългосрочен план [5]. Трябва да се отбележи, че употребата на редица лекарства за понижаване на глюкозата е ограничена при намаляване на бъбречната функция.

В допълнение, патофизиологичният процес, който е в основата на развитието на захарен диабет, не се ограничава до дисфункция на инсулинова секреция и инсулинова резистентност. Според DeFronzo R.D. (2009), в допълнение към мускулната тъкан, черния дроб и β-клетките ("управляващ триумвират"), адипоцитите (активиране на липолиза), стомашно-чревния тракт (инкретин дефицит или резистентност към тяхното действие) играят също толкова важна роля в патогенезата на диабет тип 2, Панкреасни α-клетки (свръхпродукция на глюкагон), бъбреци (повишена реабсорбция на глюкозата) и мозък (повишен апетит поради дисбаланс на невротрансмитерите срещу инсулинова резистентност). Като цяло, всички тези тъкани и органи образуват „зловещ октет”, предопределящ по-строги изисквания за лечебната тактика на диабет тип 2:

1) за корекция на множество патофизиологични нарушения е необходимо да се използва комбинирана лекарствена терапия;

2) терапията трябва да бъде насочена не само към намаляване на гликирания хемоглобин (HbA1c), но и при всички известни патогенетични фактори за диабет тип 2;

3) лечението трябва да започне възможно най-рано, за да се предотврати или забави прогресията на дефицит на β-клетки, който вече се наблюдава на етапа на IGT [8].

Класическата дисфункция на панкреаса при диабет тип 2 е отсъствието на първата фаза на секреция на инсулин, когато се прилага интравенозно или орално глюкоза. В допълнение, при пациенти с диабет тип 2 се наблюдава намаляване на β-клетъчния отговор в отговор на други секретагоги (аргинин, секретин и др.), Подтискане на пулсиращия характер на инсулиновата секреция, намаляване на максималните секреторни резерви и свръхпродукция на проинсулин. Към днешна дата не всички механизми на тези нарушения са изяснени. Вероятно водеща роля в развитието на функционални и структурни промени в β-клетките играят възрастови фактори, наследствена предразположеност, инсулинова резистентност, липо-, глюкозна токсичност, натрупване на амилоид, ефект на провъзпалителни цитокини, нарушени ефекти на инкретини.

Като се вземе предвид всичко това, големите надежди на лекарите поставят фундаментално нови антихипергликемични лекарства, разработени през последните години, чийто механизъм на действие е тясно свързан с ефектите на инкретините.

Синтез, секреция и биологични ефекти на инкретини

Отдавна се предполага, че вещества, които могат да намалят нивата на кръвната захар, се синтезират в стомашно-чревния тракт (GIT). През 1906 г. Б. Мур демонстрира, че вещества, екскретирани от дванадесетопръстника, могат да намалят концентрацията на глюкоза в урината. Тези вещества се наричат ​​"инкременти" (инкретин - INtestinal seCRETion на INsulin). Развитието на радиоимунологични изследователски методи потвърди хипотезата за съществуването на ентеро-изолираща връзка. Както се оказа, инсулиновите нива са значително по-високи при пероралната глюкоза, отколкото при интравенозно („инкретинов ефект”). До 70% от инсулина, произведен в отговор на пероралния глюкозен товар, се дължи на влиянието на инкретини, хормони, произведени в стомашно-чревния тракт по време на процеса на храносмилането. Първият идентифициран инкретин потиска секрецията на солна киселина в стомаха при кучета, което е в основата на нейното име, инхибиторния стомашен полипептид (GIP). По-късно беше установено, че GIP е в състояние да увеличи инсулиновата секреция при животни и хора. Тъй като блокадата на производството на солна киселина се наблюдава само на фона на фармакологичните дози на хормона и ефекта на инкретините срещу физиологичните, GIP се преименува на глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP). Понастоящем двата термина се използват като взаимозаменяеми.

В процеса на експерименти с имунонеутрализиране на ХИП беше забелязано, че инкретинният ефект, макар и малко намален, не изчезва напълно. Освен това, въпреки нормалното съдържание на HIP, след резекция на илеума при хората, се наблюдава намаляване на отговора на инсулина до орално приложение на глюкоза [4].

Откритието на втория инкретин, глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), който е продукт на проглюкагоновия ген, дава по-пълна картина на механизмите на регулиране на постпрандиалната инсулинова секреция [16].

Проглукагоновият ген се експресира от а-клетките на панкреаса, L-клетките на тънките черва, както и невроните на мозъчния ствол и хипоталамуса. Основният продукт на този ген, проглукагон, съдържащ 160 аминокиселини, под въздействието на проконвертаза 2 и проконвертаза 1/3, се подлага на пост-транслационна тъканно-специфична обработка (фиг. 1). В резултат на разцепване на проглукагон в панкреаса се образуват глюкагон, глицетин-свързан панкреатичен пептид (GSPP), междинен пептид-1 и основен фрагмент на проглукагон. Обработката на проглукагон в L-клетките на червата и мозъка води до образуването на глюкагон-подобни пептиди -1 и -2, глитинтин, междинен пептид и оксинтомодулин [13].

Фиг. 1. Пост-транслационна обработка на проглукагон в панкреаса, червата и мозъка [J.J. Holst, 2007]

Глюкагонът е най-важният контра-инсулинов хормон, който регулира производството на глюкоза от черния дроб чрез активиране на гликогенолиза и глюконеогенеза и подтискане на гликолизата. Физиологичната роля на глюкагон е да се осигури нормална хомеостаза на гладно и най-очевидна при хипогликемия. При пациенти с диабет тип 2, нивото на хормона обикновено е постоянно повишено.

Оксинтомодулин и глюкагон-подобен пептид-2 (GLP-2) потискат секрецията на солна киселина в стомаха и забавят неговата подвижност, увеличават усвояването на глюкозата в червата, увеличават усещането за пълнота. Освен това, оксинтомодулинът повишава активността на панкреатичните ензими, участва в регулирането на сърдечната честота. GLP-2 стимулира пролиферацията на чревни клетки и мозъчни неврони, потиска тяхната апоптоза и също така намалява костната резорбция.

Физиологичното значение на Glitzentin не е определено окончателно; Според експериментални данни, той може да има положителен ефект върху трофиката на тънките черва при гризачи. Понастоящем не са уточнени и биологичните ефекти на междинните пептиди -1, -2, свързания с глицена панкреатичен пептид и главният фрагмент на проглукагон.

Глюкагон-подобният пептид-1, секретиран от L-клетките на илеума и дебелото черво, изпълнява много функции в тялото, най-важното от които е да засили и поддържа секреторната функция на панкреаса. Нивото на хормоните при пациенти със захарен диабет 2 е намалено и дефект в секрецията на GLP-1 се открива при пациенти с начални прояви на диабет тип 2 и дори при пациенти с преддиабет (фиг. 2) [17].

Фиг. 2. Намалена секреция на GLP-1 при индивиди с нарушен метаболизъм на въглехидрати [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

GLP-1 рецепторите, принадлежащи към G-протеин свързаното рецепторно семейство (седем трансмембранни домена) са разположени върху а-, β- и δ-клетките на островчетата на Лангерханс, както и в белите дробове, сърцето, бъбреците, кожата и стомашно-чревния тракт. мозъка.

Периодът на престой на хормона в активната форма - GLP-17-36 или GLP-17-37 е само около две минути, след това се подлага на бързо разрушаване с образуването на метаболити GLP-19-36 и GLP-19-37 под действието на ензима дипептидил пептидаза-4 ( DPP-4). DPP-4 присъства в много органи и тъкани, включително бъбреците, белите дробове, черния дроб, червата, далака, панкреаса, надбъбречните жлези, централната нервна система. В допълнение към мембранно свързаната форма, DPP-4 също съществува като разтворим протеин, циркулиращ в кръвния поток.

Поради инактивация, средно, само 25% от ново секретираните активни молекули на глюкагон-подобен пептид-1 напускат стомашно-чревния тракт, други 45-50% се разрушават в черния дроб. По този начин, само 10-15% от непокътнатите молекули присъстват в системното кръвообращение (Фиг. 3) [13].

Фиг. 3. Секреция и инактивиране на глюкагон-подобен пептид-1 в стомашно-чревния тракт [J.J. Holst, 2007]

Смислената храна, богата на предимно мазнини и въглехидрати, е основният стимул за секрецията на GLP-1. Производството на хормона може да се увеличи както под въздействието на смесени храни, така и при излагане на неговите индивидуални компоненти - глюкоза и други захари, мастни киселини, аминокиселини, фибри.

В резултат на взаимодействието на GLP-1 с рецептора, аденилат циклазата се активира и нивото на цикличен аденозин-3 ', 5'-монофосфат (сАМР) се увеличава, последвано от повишаване на активността на протеин киназа А (РКА) и протеини на метаболизма, свързани с сАМР (POAC). Това от своя страна води до повишена секреция на инсулин чрез следните молекулярни механизми:

1) блокиране на АТР-зависими калиеви канали с последваща деполяризация на клетъчната мембрана;

2) увеличаване на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони, дължащо се на притока му чрез потенциално зависими калциеви канали;

3) блокиране на потенциално зависими калиеви канали, отговорни за реполяризацията на клетъчната мембрана, което съответно води до увеличаване на продължителността на потенциала на действие;

4) мобилизиране на вътреклетъчни калциеви депа;

5) стимулиране на синтеза на АТФ в митохондриите, което е съпроводено от: а) допълнително деполяризиране на клетъчната мембрана чрез блокиране на АТР-зависими калиеви канали; б) стимулиране на екзоцитоза, съдържаща инсулинови гранули;

6) увеличаване на готов за незабавно отделяне на пул от инсулин-съдържащи гранули, локализирани в непосредствена близост до клетъчната мембрана, чрез привличане на гранули от резервния басейн, разположени в дълбоките части на цитоплазмата (фиг. 4) [12].

сАМР - цикличен аденозин-3 ', 5'-монофосфат

РКА - протеин киназа А

POAC - метаболитни протеини, свързани с сАМР

Фиг. 4. Механизмът на повишена секреция на инсулин под действието на глюкагон-подобен пептид-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Инсулинотропната активност на GLP-1 се определя от нивото на гликемия. Прагът за начало на действие е около 70 mg / dL, клинично значимото повишаване на секрецията на инсулин е фиксирано при концентрация на глюкоза 110 mg / dL, докато сулфонилурейните препарати могат да причинят деполяризация на клетъчната мембрана дори при ниски стойности на гликемия.

GLP-1 участва в транскрипцията на инсулиновия ген, осигурява стабилността на неговата m-РНК и регулира процеса на биосинтеза на инсулина. По този начин, GLP-1 попълва запасите от инсулин в Р-клетки и предотвратява тяхното преждевременно изчерпване. В допълнение, GLP-1 увеличава експресията на глюкозни транспортери тип 2 и хексокиназа в Р-клетки, като по този начин възстановява тяхната чувствителност към глюкоза [12].

Най-важното свойство на GLP-1 е способността за потискане на апоптозата на Р-клетки, за увеличаване на тяхната пролиферация и неогенеза от прогениторни клетки, разположени в панкреатичните канали, което е доказано в експериментални условия. Предполага се, че GLP-1 влияе върху растежа и диференциацията на клетките на островчетата, тяхното съхраняване на маса предимно чрез увеличаване на експресията на панкреато-дуоденалния домейн на ген-1 (PDX-1 - панкреатичен дуоденален homeobox ген 1), което осигурява развитието на панкреаса в ембрионалния период., PDX-1 мутациите са придружени от развитието на панкреатична агенезия.

Значителен принос за регулирането на въглехидратния метаболизъм GLP-1 се извършва и чрез потискане на глюкагоновата секреция, която намалява производството на глюкоза от черния дроб. Най-вероятно ефектът върху производството на глюкагон се медиира от повишаване на нивото на соматостатин под влиянието на GLP-1, доказателства за пряк инхибиторен ефект в момента е недостатъчен.

Като действа върху аферентните влакна на блуждаещия нерв, глюкагон-подобният пептид-1 забавя скоростта на изпразване на стомаха, увеличава обема и подтиска отделянето на солна киселина. Така, хормонът играе ролята на илео-чревната спирачка - инхибиторен механизъм, поради което дисталните части на червата регулират общия транзит на хранителни вещества по стомашно-чревния тракт. Забавянето на скоростта на евакуацията на храната допринася за намаляване на постпрандиалната гликемия.

Въвеждането на GLP-1 е придружено от потискане на апетита и загуба на тегло при животни и хора, което се дължи на централните и периферни ефекти на хормона.

При плъхове, централното (интравентрикуларно) приложение на GLP-1 води до дозозависимо понижение в количеството на погълнатата храна, като този ефект се блокира при използване на GLP-1 рецепторен антагонист exendin 9-39. Централното анорексигенно действие се осъществява най-малко на две нива: 1) взаимодействието на хормона с неговите рецептори в дъгообразните ядра на хипоталамуса допринася за активирането на неврони, произвеждащи проопиомеланокортин и кокаин-регулиран транскрипт; 2) GLP-1 рецепторите, разположени в амигдалата, са отговорни за развитието на симптоми на общо неразположение и нарушаване на вкусовите усещания [16].

Към днешна дата не е съвсем ясно как апетитът намалява при интравенозно или подкожно приложение на глюкагон-подобен пептид-1 (този ефект се вижда ясно при здрави доброволци, както и при пациенти със затлъстяване и диабет тип 2). Най-вероятният механизъм е забавянето на стомашната подвижност и увеличаването на обема му. От друга страна, GLP-1 молекулите са способни да преодолеят хемато-енцефалната бариера, следователно, пряката роля на хипоталамусните дъгообразни ядра при реализирането на анорексигенните ефекти на хормона не е напълно изключена дори при периферното му приложение.

Напоследък са публикувани доклади за благоприятния ефект на GLP-1 върху сърдечно-съдовата система. Хормоновите рецептори се откриват в миокарда. При животни под действието на GLP-1 се отбелязва подобряване на лявата вентрикуларна и системна хемодинамика, намалява се областта на експериментално индуцирана исхемия. Интравенозното приложение на хормона при пациенти с диабет тип 2 води до нормализиране на ендотелната функция; при пациенти с миокарден инфаркт - за възстановяване на функцията на лявата камера, намаляване на периода на хоспитализация и нозокомиална смъртност.

Глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид

ISU се синтезира и секретира в ентероендокринните К-клетки, главно локализирани в дванадесетопръстника и проксималната йеюнум. Физиологичният стимулатор на секрецията е смилаема храна, богата на мазнини и въглехидрати. Активната форма на хормона бързо се разпада под влиянието на DPP-4, полуживотът е около седем минути при здрав човек и пет минути при пациенти с диабет тип 2. Молекулярните механизми, на базата на които HIP стимулира секрецията на инсулин в Р-клетки, са подобни на глюкагон-подобен пептид-1 и включват увеличение на сАМР, блокада на АТР-зависими калиеви канали, увеличаване на калциевите йони и стимулиране на екзоцитоза. Подобно на GLP-1, зависимият от глюкоза инсулинотропен полипептид подобрява пролиферацията на Р-клетки и потиска тяхната апоптоза [16].

В същото време, за разлика от глюкагон-подобен пептид-1, HIP не влияе на секрецията на глюкагон, стомашна подвижност и ситост [4].

ISU рецепторите присъстват в хипокампуса и обонятелните луковици. Вероятно ISU участва в пролиферацията на прогениторни клетки на съответните части на мозъка.

В адипоцитите, хормонът стимулира синтеза и естерификацията на свободните мастни киселини, стимулира синтеза на липопротеин липаза и инхибира глюкагон-стимулираната липолиза.

HIP рецептори са открити в остеобластите и остеокластите. При гризачи е отбелязан инхибиторният ефект на хормона върху костната резорбция. При хора краткосрочното приложение на хормона няма значителен ефект върху костния метаболизъм, терапевтичният потенциал за хронична употреба все още не е проучен.

Молекулни механизми на инкретинния ефект

Както вече беше отбелязано, производството на инсулин в отговор на перорален глюкозен товар е значително по-високо от интравенозното приложение. Как глюкоза в лумена на червата в silyna секреция на инкретини, тя стана известна едва през 2007 г. благодарение на работата на Jang H.J. и Margolskee R.F. et al.

Човек може да различи пет различни вида вкусове: сладък, горчив, солен, кисел и умами („месо”, причинено от редица аминокиселини, по-специално, мононатриев глутамат). Вкусът играе важна роля при вземането на решение дали да приема храна или да не яде. Възприемането на вкуса предпазва тялото от потенциални отрови и токсини (горчиво), развалена храна (кисела), определя предпочитанията към висококалорични (сладки), обогатени с натрий (солени) и протеинови (умами) продукти.

Функциите за разпознаване на вкус се изпълняват от рецептори на сензорни клетки (вкусови рецептори) - специализирани епителни клетки с невроноподобни свойства, които се намират на вкусовите рецептори на повърхността на езика и мекото небце. Инервацията на вкусовите пъпки се извършва от лицевите и скитащи нерви. За сладките компоненти, сигналната каскада започва с активирането на G1-протеин-свързани Т1R2 рецептори T1R3, които образуват хетеродимер. Ключовият компонент на вътреклетъчната сигнална трансдукция е вкусовата клетка G-протеин gastducin (gustducin), който, когато се активира, се разделя на три субединици: a-gastducin, Gβ3 и Gγ13. Β- и γ-субединиците активират фосфолипаза СВ2, последвано от стимулиране на инозитол-3-фосфат (IF3) и увеличаване на съдържанието на вътреклетъчен калций.

Извършени през последните години, проучванията показват сходството на структурата на вкусовите клетки на езика и ентероендокринните клетки на червата. Както се оказа, рецепторът T1R2 T1R3, който разпознава сладкия вкус, е глюкозният сензор в червата и секрецията на GLP-1 и HIP се медиира от активирането на G-протеина с вкус на гастуцин, който се съдържа не само в специфични клетки на устната кухина, но също и в ентероендокринните L- и K -клетките. В експеримента при мишки, лишени от ген на гасдуцина, заедно с патологията на анализатора на вкуса, се наблюдава значително намаляване на секрецията на GLP-1 и съответните нарушения на метаболизма на въглехидратите.

Като се има предвид бързото инактивиране на GLP-1 под влиянието на дипептидил пептидаза-4, има два подхода за използване на инкретиновия път за лечение на хипергликемия при хора с диабет тип 2:

1) използване на инкретинови миметици или GLP-1 рецепторни агонисти, резистентни към разрушаване на LGG-4 (например, екзенатид, ликсисенатид и лираглутид);

2) използването на инхибитори на DPP-4, които повишават плазмения полуживот в ендогенния GLP-1 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин).

Както е показано в мета-анализ, извършен от Amori R.E. et al. (2007), въпреки разликите в методите на приложение (подкожно или орално), както и в концентрацията на GLP-1, индуцирана от назначаването на инкретиномиметици или инхибитори на DPP-4, и двата класа лекарства са почти еквивалентни на понижаващия захарта ефект. Така, възможно е такова силно изразено действие на инхибиторите на DPP-4 върху функцията на островни клетки да се свързва не само с активирането на глюкагон-подобен пептид-1, но и с други субстрати на дипептидил-пептидаза-4, включително HIP [2].

Инхибирането на DPP-4 ензима позволява да се решат редица проблеми, свързани с използването на GLP-1 аналози. По-специално, това се отнася до начина на приложение (инжекции) и от такъв нежелан страничен ефект като гадене [3].

Инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 са изключително обещаващ, активно развиващ се клас лекарства за понижаване на глюкозата. Първият инхибитор на DPP-4 в неговата група, ситаглиптин, беше одобрен през 2006 г.; Последван е от вилдаглиптин (в много страни от 2007 г. насам), саксаглиптин (през 2009 г.), алоглиптин (през 2010 г. само в Япония, от 2013 г. в света) и линаглиптин (през 2011 г.). Тенелаглиптин, анаглиптин и хемаглиптин са в клинични проучвания. Уникалният механизъм на действие позволява използването на лекарства от тази група както под формата на монотерапия, така и в комбинация с традиционни средства. Те се предписват независимо от приема на храна, обикновено се понасят добре, намаляват нивото на гликирания хемоглобин с 0,5 - 1,06% като част от монотерапията, се характеризират с нисък риск от хипогликемични състояния и потенциално защитен ефект върху бета клетките. Тези лекарства имат неутрален ефект върху телесното тегло, което е важно, защото неговият контрол при диабет тип 2 е вторият най-важен параметър (след HbA1c) [6, 9]. Инхибиторите на DPP-4 имат няколко предимства пред други хипогликемични агенти и могат да се считат като лекарства от втора линия с неефективност на терапията с метформин. Въпреки това, тяхното използване в ранните стадии на заболяването в присъствието на противопоказания и / или непоносимост към метформин носи осезаеми ползи. Трябва да се отбележи високият сърдечно-съдов потенциал на инхибиторите на DPP-4 като лекарства, които осигуряват ефективен гликемичен контрол и имат благоприятен сърдечно-съдов профил [3].

Тъй като броят на инхибиторите на DPP-4 на фармацевтичния пазар се увеличава, потенциалните фармакологични разлики между различните членове на групата стават важни при избора на лекарство, което е най-подходящо за конкретен пациент. Въпреки общия механизъм на действие, тези лекарства проявяват значителна структурна хетерогенност, което може да доведе до различни фармакологични свойства. На фармакокинетичното ниво инхибиторите на DPP-4 имат важни разлики, включително по отношение на полуживота, системна експозиция, бионаличност, свързване с протеини, метаболизъм, наличие на активни метаболити и пътища на екскреция [7, 9]. Тези разлики могат да бъдат значителни, особено при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност, както и при комбинирано лечение. На фармакодинамично ниво наличните данни показват сходна ефикасност на всички лекарства с хипогликемичен ефект, както като монотерапия, така и в комбинация с други групи, с подобен неутрален ефект върху телесното тегло и сходен профил на безопасност и поносимост.

Представители на класа инхибитори на DPP-4 се различават по молекулярна структура, въпреки факта, че всички те са малки по размер (фиг. 5).

Фиг. 5. Химична структура на инхибитори на DPP-4.

Като терапевтичен клас, инхибиторите на DPP-4 включват хетерогенна група от съединения, които все пак могат да бъдат разделени на тези, които имитират дипептидната структура на субстратите на DPP-4 и тези, които не са пептидомиметици. Лекарства като ситаглиптин (създадени на базата на β-аминокиселини), както и вилдаглиптин и саксаглиптин, които са инхибитори, съдържащи нитрил, принадлежат към първата група (пептидомиметични инхибитори на DPP-4), докато алоглиптин (модифициран пиримидиндион) и линаглиптин (създадени на базирани на ксантин) са представители на втората група (фиг. 5, таблица 2) [7].

Всички DPP-4 инхибитори конкурентно се свързват обратимо с активния център на ензима, демонстрирайки висок афинитет към ензима. Въпреки това, съществуват различия в начините на взаимодействие с ензима. Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин образуват нековалентна връзка в каталитичния център на DPP-4, докато вилдаглиптин и саксаглиптин се свързват с активния център на ензима чрез ковалентна връзка. Ковалентната връзка води до образуването на персистиращ ензимно-инхибиторен комплекс, характеризиращ се с ниска степен на дисоциация, която позволява на инхибитора да поддържа активност дори след отстраняване на лекарството. Това обяснява защо вилдаглиптин и саксаглиптин проявяват ефекта си за по-дълго време, отколкото би могло да се предполага въз основа на техния полуживот [1, 7, 9].

Таблица 2. Химична структура, метаболизъм и пътища на екскреция на инхибитори на DPP-4 [съгласно C.F. Дякон, 2011].

На базата на бета-аминокиселини

80% непроменени)

Хидролиза за образуване на неактивни метаболити (P450 независим път)

Бъбречни (22% непроменени, 55% като първични метаболити)

Метаболизира се в черния дроб, за да се образуват активни метаболити (чрез P450 3A4 / 5)

Бъбречни (12 - 29% непроменени, 21 - 52% като метаболити)

Бъбречни (> 70% непроменени)

На базата на ксантин

Чернодробно (> 70% непроменено, 80% за целия период от 24 часа. Обаче трябва да се отбележи, че инхибирането на плазмения DPP-4 се оценява ех vivo (т.е. в плазмени проби, взети след приемане на лекарството в in vivo) и обикновено не се коригира за разреждането на пробата, получено за анализ, следователно, настоящата скорост на инхибиране на DPP-4 in vivo вероятно е по-висока от измерените стойности показват [7].

Таблица 3. Полуживот, дозировка и ефикасност на инхибиране на дипептидил пептидаза (DPP-4) [съгласно C.F. Дякон, 2011]

97%; > 80% след 24 часа на приложение

50 mg 2 пъти дневно

95%; > 80% след 12 часа прилагане

2 - 4 (непроменен), 3 - 7 (метаболити)

70% след 24 часа прием

75% след 24 часа на приложение

70% след 24 часа прием

* DPP-4 активността се измерва в плазмата ех vivo, не се коригира за разреждане на пробите в анализа.

DPP-4 е член на семейството на протеазите, за двама от които (DPP-8 и 9) в няколко проучвания (но не всички), са отбелязани предклинична токсичност и потискане на активирането на Т-клетките и пролиферацията. За да се сведат до минимум потенциалните странични ефекти, инхибиторите, предназначени за терапевтично използване, също трябва да бъдат оценени в това отношение (Таблица 4). Така, ситаглиптин и алоглиптин могат да бъдат описани като силно селективни; те по същество не демонстрират ин витро инхибиторна активност срещу други членове на семейството дипептидил пептидаза Вилдаглиптин и саксаглиптин са по-малко селективни за инхибиране на DPP-8/9 in vitro, въпреки че дали тази стойност е in vivo остава спорна, тъй като DPP-8/9 е вътреклетъчно разположен. Линаглиптинът, който е високо селективен за DPP-8/9, е по-малко селективен за фибробласт-активиращ протеин-a (FAP-a) / seprase. FAP-α е вътреклетъчен ензим, който обикновено присъства в нормалните тъкани на възрастни (въпреки че се експресира в стромалните фибробласти и се увеличава по време на ремоделиране на тъканите). Въпреки това, степента на всяко инхибиране на FAP-α in vivo от терапевтични дози на линаглиптин при хора не е описана [7, 9].

Никой от инхибиторите няма значима инхибиторна активност срещу CYP ензимната система.₄₅₀ [3, 6].

Таблица 4. In vitro селективност на инхибитори на DPP-4 (множествена селективност за DPP-4 срещу други ензими) [съгласно C.F. Дякон, 2011]

QPP - неактивна клетъчна пролин дипептидаза;

PEP - пролил ендопептидаза;

FAP-a - протеин, активиращ фибробласти

Всички инхибитори на DPP-4 съществуват в орална форма и бързо се абсорбират, със значително инхибиране на плазмените DPP-4, наблюдавани в рамките на 5 минути след поглъщане. Оралната бионаличност при хора обикновено е висока (

87% за ситаглиптин,

85% за вилдаглиптин и

67% за саксаглиптин), въпреки че за линаглиптин той е малко по-нисък ( t

Данните показват, че разпределението на различни инхибитори при хора е по-голямо от общото количество течност (

70 l за вилдаглиптин, 198 l за ситаглиптин, 300 l за алоглиптин, 2,7 l / kg за саксаглиптин и

1100 l за линаглиптин), което предполага, че тези съединения са широко разпространени в телесните тъкани. Обаче, въпреки че тяхната химична структура предполага ниска вероятност те свободно да проникнат в клетъчната мембрана, няма достатъчно информация за ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин за това дали наистина пресичат клетъчната мембрана или не. Пропускливостта на вътрешната мембрана за саксаглиптин е много ниска и нито самото лекарство, нито основният му метаболит (BMS-510849) са известни субстрати за клетъчни транспортери (включително Р-гликопротеин с мултирезистентност, Pgp). Има косвени доказателства, че вилдаглиптин може да премине през клетъчната мембрана. Докладвано е, че при много високи дози (> 600 пъти от човешкото ниво), вилдаглиптин потиска DPP-8/9 in vivo при плъхове. Тъй като DPP-8/9 се намира в цитозола, може да се предположи, че вилдаглиптин има достъп до вътреклетъчното пространство, но остава неясно дали това се случва при хора в терапевтични дози [9].

В плазмата повечето инхибитори показват ниско обратимо свързване на протеините (38% за ситаглиптин, 10% за вилдаглиптин и само леко за саксаглиптин). Обратно, линаглиптин се свързва активно с плазмените протеини в зависимост от концентрацията и се изчислява, че при терапевтичната доза (5 mg) по-голямата част от лекарството е във форма, свързана с протеин (предимно DPP-4) [15].

Фигура 6. Концентрации на свободно циркулиращи инхибитори на DPP-4.

Ниската концентрация на веществото в неговата свободна форма, комбинирана с висока селективност към DPP-4, позволява да се избегне нецелевото влияние. * - Изчислената стойност за саксаглиптин е подценена, тъй като ефектът на основния му активен метаболит в плазмата е 2-7 пъти по-висок от този на първоначалното вещество [15].

Предклиничните проучвания показват, че най-високите концентрации на лекарства са открити в червата, бъбреците и черния дроб, които също са тъкани с най-висока експресия на DPP-4. Наличната информация показва, че много ниски нива на инхибитори са открити в мозъка (саксаглиптин и неговият основен метаболит, вилдаглиптин и линаглиптин), което предполага, че тези съединения не могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера. Оказва се обаче, че те свободно преминават през плацентата (саксаглиптин, вилдаглиптин и ситаглиптин) [7, 9].

Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не претърпяват значителен метаболизъм in vivo при хора; около 80% от дозата се екскретира непроменена като изходно съединение (Таблица 2). За ситаглиптин ограниченият метаболизъм води до образуването на шест метаболита в следи (всеки представлява по-малко от 1% до 7% от плазмения материал, свързан със ситаглиптин), а in vitro проучванията показват, че CYP3A4 е основният ензим, отговорен за това, с по-малък принос от CYP2C8, Три от тези метаболити (М1, М2 и М5) са активни, но нямат значителен ефект върху фармакодинамичния профил на ситаглиптин поради комбинацията от ниска плазмена концентрация и нисък афинитет към DPP-4. За алоглиптин родителската молекула е> 80% свързан с плазмата материал и са идентифицирани два малки метаболита, N-деметилиран (активен) и N-ацетилиран (неактивен) алоглиптин, съответно по-малко от 1% и около 5%. В случай на линаглиптин, изходното съединение е около 70% от материала, свързан с плазмата, докато основният метаболит (CD 1790, S-3-хидроксипиперидинил производно на линаглиптин) е около 18% от количеството на изходния материал. Образуването на CD1790, което е фармакологично неактивно, зависи от CYP3A4. В допълнение, в клинични проучвания на ситаглиптин и вилдаглиптин са идентифицирани седем малки метаболита (всеки вариращ от 0,3 до 10 000 пациенти с продължителност повече от 2 години), които не показват повишен риск от инфекции на пикочните пътища, респираторни инфекции или главоболие, както и повишен риск. други нежелани ефекти в сравнение с плацебо и сравнителни лекарства. Скорошна дискусия за потенциалната връзка между лекарства за понижаване на глюкозата и ракови или костни фрактури не изглежда да се разпростира до инхибиторите на DPP-4, тъй като няма доказателства за това в тестовете за безопасност [7, 9]. Сърдечно-съдовата безопасност на новите лекарства, включително глюкозо-понижаващите лекарства, също е в центъра на вниманието и се изисква потвърждение за отсъствието на повишен кардиоваскуларен риск за нови лекарства. Ретроспективен анализ на тези клинични проучвания не показва увеличение на сърдечносъдовите рискове за всички лекарства от групата на инхибиторите на DPP-4, но все още продължават големи проспективни проучвания, предназначени специално за оценка на ефектите на тези лекарства върху сърдечносъдовите резултати. По този начин крайните резултати на Carmelina (плацебо-контролирано проучване за сърдечносъдова безопасност и бъбречни резултати, лекувани с лечение с линаглиптин) и Каролина (директно сравнение на линаглиптин и глимепирид за сърдечносъдови резултати) се очакват до 2017-2018. Също така се обсъжда активно дали инкретин-насочената терапия, включително използването на инхибитори на DPP-4, е свързана с повишен риск от панкреатит. Досега не е получено потвърждение на базата на обобщени анализи на безопасността и ретроспективни анализи на големи бази данни за общественото здраве. Въпреки това все още са необходими дългосрочни наблюдения и бдителност, за да се потвърдят тези резултати.

Използвайте в специални клинични ситуации

Хронично бъбречно заболяване (ХБН) допринася за повишен риск от хипогликемични състояния поради намален креатининов клирънс и някои глюкозо-понижаващи лекарства, както и нарушена бъбречна глюконеогенеза, което изисква намаляване на глюкозо-понижаващата терапия, за да се намалят тези рискове.

Тъй като по-голямата част от описаните инхибитори на DPP-4 се екскретират през бъбреците, се очаква, че тяхната бъбречна функция може да повлияе на техния фармакокинетичен профил [6, 7]. В светлината на това, концентрацията на DPP-4 инхибитори в плазмата се увеличава пропорционално на степента на бъбречна недостатъчност. Въз основа на проведените проучвания, ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин са одобрени за употреба при пациенти с леко намаление на бъбречната функция (креатининов клирънс 50–80 ml / min) без промяна на дозата, ако е показано. Ситаглиптин и саксаглиптин могат да се прилагат при пациенти с умерена и тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-50 ml / min и 3N).

Пациенти в напреднала възраст

При лечението на диабет при пациенти в напреднала възраст е необходимо да се прилагат глюкозо-понижаващи лекарства с минимален риск от хипогликемия. Освен това е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция, тъй като често нормалното ниво на креатинина в кръвта се комбинира с намаляване на креатининовия клирънс (нисък GFR). В тази връзка, при продължителна употреба, глюкозо-понижаващите лекарства са по-безопасни с минимална екскреция през бъбреците, чиито метаболити се екскретират главно с жлъчката през храносмилателния тракт. Резултатите от 7 плацебо-контролирани клинични проучвания на фаза III показват, че линаглиптин е ефективен, добре понасян, допринася за постигането на индивидуалните цели на терапията, а също така ви позволява да контролирате рисковете от хипогликемични състояния при пациенти в напреднала възраст с диабет тип 2 [15].

DPP-4 инхибиторите, тъй като техният външен вид са успели да заемат силно място в редица лекарства за лечение на диабет тип 2. Ниският риск от хипогликемия, липсата на влияние върху телесното тегло и липсата на странични ефекти от стомашно-чревния тракт отличават този клас от други перорални антидиабетни лекарства. Разликите между глиптини се отнасят до тяхната химична структура, способност да инхибират DPP-4, тяхната продължителност на действие, метаболизъм и елиминиране. В същото време наличните данни до момента показват тяхната идентичност по отношение на активността за понижаване на захарта, безопасността и поносимостта. Глиптини могат да се предписват на пациенти с ново диагностициран диабет тип 2, с лоша поносимост или противопоказания за назначаването на бигуаниди, както и в комбинация с други перорални хипогликемични средства. Линаглиптин е инхибитор на DPP-4 с доказана ефикасност и висок профил на безопасност. Поради уникалния фармакологичен профил, линаглиптин може да се използва при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност с различна тежест, без да се налага корекция на дозата. В допълнение, добрата поносимост, удобната доза и режим на дозиране, ниският риск от хипогликемия, никакъв отрицателен ефект върху риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания правят linagliptin лекарство на избор в широк кръг пациенти с диабет тип 2, включително и в напреднала възраст.

Литература:

1. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4: сравнителен анализ на представителите на групата // Проблеми на ендокринологията. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Диабет тип 2: JAMA 2007; 298: 194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Ефикасност на GLP-1 рецепторните агонисти и DPP-4 инхибитори: мета-анализ и систематичен преглед // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Биология на инкретини: GLP-1 и GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Опции за изявлението ADA / EASD и алгоритъм AACE / ACE // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 при диабет: безопасност, поносимост и ефикасност // Медицински пациент Saf 2010; 2: 7-19

7. Дякон CF. Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 при лечението на диабет тип 2: сравнителен преглед // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. От триумвират до зловещ октет: захарен диабет // диабет 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Сравнителна клинична фармакокинетика на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Ефект на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на инхибитор на дипептидил пептидаза-4 linagliptin // Diabetes Obes Metab. през 2011 г.; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Фармакокинетика на линаглиптин при пациенти с чернодробно увреждане // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Роля на инкретин хормони при диабетични и недиабетни хора // Am. J. Physiol. Ендокринолог. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Физиологията на глюкагон-подобен пептид-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Диабет и тежко бъбречно увреждане: 1-годишно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Безопасност и ефикасност на инхибитора на дипептидил пептидаза-4 linagliptin при пациенти в напреднала възраст с диабет тип 2: цялостен диабет Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP и GLP-1, двата инкретин хормона: прилики и разлики // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.