Sulfonylurea лекарства за лечение на диабет

Хипогликемия

Sulfonylurea е перорално глюкозо-понижаващо лекарство, получено от сулфамид и се използва за лечение на диабет тип 2. Действието на сулфонилурейните лекарства се основава на стимулирането на островни клетки (бета клетки) на панкреаса, което води до освобождаване на инсулин.

Сулфонилурейните лекарства включват хлорпропамид, толазамид (син. Tolinaze), глибенкламид (син. Амарил, antibet, apogliburid, betanaz, genglib, gilemal, glemaz, glibamid, глибенкламид Teva, глибурид, glidanil, glimistada, glizitol, glyukobene, Daon, DIANTA, maniglid, maninil, euglikon), толбутамид, глимепирид (син. глимепирид-Teva, meglimid), гликлазид (син. glidiab, diabeton CF diabinaks, diabrezid, predian, reklid), глипизид (син. antidiab, glibenez, glibenez ретард minidab, movogleken).

Механизмът на действие на производните на сулфонилуреята.

1. Стимулирайте бета-клетките на панкреаса (които поддържат нивата на инсулин в кръвта, осигуряват бързо образуване и освобождаване на инсулин) и увеличават тяхната чувствителност към глюкоза.

2. Засилване на действието на инсулина, инхибиране на активността на инсулиназата (ензимът, който разгражда инсулина), отслабва свързването на инсулина с протеините, намалява свързването на инсулина с антитела.

3. Повишаване на чувствителността на рецепторите на мускулите и мастните тъкани към инсулина, увеличаване на количеството инсулинови рецептори върху мембраните на тъканите.

4. Подобряване на усвояването на глюкозата в мускулите и черния дроб чрез усилване на ендогенния инсулин.

5. Те инхибират освобождаването на глюкоза от черния дроб, потискат глюконеогенезата (образуването на глюкоза в организма от протеини, мазнини и други невъглехидратни вещества), кетоза (повишени нива на кетонни тела) в черния дроб.

6. В мастната тъкан: инхибира липолизата (разцепване на мазнини), активността за производство на триглицерид липаза (ензим, който разгражда триглицеридите до глицерол и свободни мастни киселини), подобрява абсорбцията и окисляването на глюкозата.

7. Инхибира активността на алфа клетките на островчетата на Лангерханс (алфа клетки отделят глюкагон, инсулинов антагонист).

8. Потискайте секрецията на соматостатин (соматостатин инхибира секрецията на инсулин).

9. Увеличаване на плазмените нива на цинк, желязо, магнезий.

Лекарства, които увеличават или инхибират хипогликемичния ефект на сулфонилурейните лекарства.

Укрепване на действието, намаляващо захарта.

Алопуринол, анаболни хормони, антикоагуланти (кумарини), сулфаниламидни лекарства, салицилати, тетрациклини, бета-блокери, МАО блокери, безафибрат, циметидин, циклофосфамид, хлорамфеникол, фенфлурамин, фенилутазон, етионамиди, имитанти

Потиска хипогликемичния ефект.

Никотинова киселина и нейните производни, салуретици (тиазиди), лаксативи,
индометацин, тиреоидни хормони, глюкокортикоиди, симпатикомиметици,
барбитурати, естрогени, хлорпромазин, диазоксид, ацетазоламид, рифампицин,
изониазид, хормонални контрацептиви, литиеви соли, блокери на калциевите канали.

Показания за прилагане на сулфонилурейни лекарства.

Диабет тип 2 със следните състояния:

- Нормално или повишено телесно тегло на пациента;
- Невъзможността да се постигне компенсация за заболяването само с една диета;
- Продължителност на заболяването до 15 години.

Механизъм на действие на сулфонилуреята

Сулфонилурейните производни (PSM) имат най-изразения хипогликемичен ефект сред всички перорални хипогликемични средства.

Днес в света има повече от 20 различни производни на сулфонилурея.

Изолират се сулфонилурейни производни от първото поколение (карбутамид, толбутамид, хлорпропамид, толазамид) и второ поколение (гликовидон, гликлазид, глибенкламид, глипизид, глимепирид).

Производните от сулфонилуреи от първо поколение на практика не се използват понастоящем, тъй като Второто поколение сулфонилурейни производни ги надхвърля в тежестта на хипогликемичното действие и в същото време предизвиква по-рядко странични ефекти.

Механизмът на действие на производните на сулфонилуреята е свързан с техния ефект върху панкреатичните β-клетки. Когато се активират бета-клетъчни сулфонилурейни рецептори, АТР-зависимите К + канали са затворени и бета-клетъчните мембрани са деполяризирани. Поради деполяризацията на клетъчните мембрани се случва отварянето на Са + - каналите и калциевите йони започват да навлизат в β-клетките. Резултатът е освобождаването на инсулин от вътреклетъчните гранули и освобождаването на инсулин в кръвта.

Съответно, производни на сулфонилурея увеличават чувствителността на β-клетките към кръвната захар, така че тяхната употреба е оправдана само при пациенти с функциониращи β-клетки. При правилно избран режим на прием, основната част от стимулираното освобождаване на инсулин се появява след хранене, когато нивото на кръвната захар естествено се повишава. Глибенкламидът има най-висок афинитет към АТР-зависими К + канали на β-клетки, поради което той има най-силно понижаващия захар ефект сред всички сулфонилурейни производни.

Екстрапанкреатичните ефекти на сулфонилурейните производни нямат голямо клинично значение, тъй като те не играят съществена роля в терапевтичните ефекти на лекарствата от тази група. Все пак трябва да се отбележи, че някои производни на сулфонилуреята (особено глимепирид) леко увеличават броя на инсулиновите рецептори и глюкозните транспортери в мускулната и мастната тъкан, като по този начин намаляват инсулиновата резистентност. Има доказателства, че производните на сулфонилурея стимулират отделянето на соматостатин, така че те до известна степен инхибират секрецията на глюкагон.

Сулфонилурейните производни се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт, но едновременно приемане на храна или тежка хипергликемия при пациент може да намали скоростта на абсорбция. Това се дължи на факта, че по време на хипергликемия двигателната функция на стомашно-чревния тракт се инхибира, в резултат на което се нарушава абсорбцията на много лекарства. За да се избегне смесването с храна, обикновено се препоръчват лекарства 30 минути преди хранене.

Глибенкламид има най-нисък индекс на бионаличност сред всички сулфонилурейни производни, поради което неговата така наречена микронизирана форма, която има подобрени фармакокинетични параметри, е разработена сравнително наскоро.

В кръвта повечето от производните на сулфонилуреята са свързани с плазмените протеини (90-99%). Ефектът от тази група лекарства обикновено започва 2-3 часа след прилагане (микронизирана форма на глибенкламид - 1 час).

Въпреки краткия полуживот, продължителността на действието на сулфонилурейните производни е значително по-дълга, така че повечето лекарства се приемат 1-2 пъти дневно. От една страна, това се дължи на тенденцията сулфонилурейните производни да се разпределят и кумулират в организма, а от друга, до образуването на активни метаболити. Глипизид се получава малко по-бързо от другите производни на сулфонилуреята, така че трябва да се приема 3-4 пъти дневно, поради което е разработена нова форма - продължително освобождаване. Той има осмотична мембрана, която прониква в течността вътре в таблетката с постепенно освобождаване на активното вещество. Тази форма на глипидид се нарича стомашно-чревна терапевтична система (GITS), тя трябва да се приема само 1 път на ден.

Всички производни на сулфонилурея се метаболизират в черния дроб, понякога с образуването на активни метаболити (глибенкламид, глимепирид). Екскрецията на лекарства от тази група обикновено се извършва през бъбреците с урината, но глицидонът се отделя с жлъчката през червата 95%, следователно, ако пациентът има бъбречна недостатъчност от всички производни на сулфонилурея, това лекарство е за предпочитане.

Таблица. Някои фармакокинетични параметри на лекарства, които повишават секрецията на инсулин

Въпреки наличието на хиперинсулинемия при повечето пациенти със захарен диабет тип 2, за преодоляване на съществуващата инсулинова резистентност на собствения им инсулин не е достатъчно и е необходимо да се увеличи концентрацията на хормона в кръвта чрез лекарства. Добрата компенсация на диабета със сулфонилурейни производни предотвратява и забавя прогресирането на късните усложнения на заболяването.

Сулфонилурейните производни имат най-изразения хипогликемичен ефект сред всички перорални хипогликемични средства: монотерапия с лекарства от тази група намалява нивото на гликирания хемоглобин (фракция А). ₁ _в ) (HbA ₁ _в ) с 1,5-2%. Относителната терапевтична ефикасност на сулфонилурейните производни от второ поколение е поне 100 пъти по-висока в сравнение с препаратите от тази група от първото поколение, поради което последните се използват рядко. Препоръчва се лечение със сулфонилурейни производни да започне с по-слаби лекарства (например с гликлазид или глимепирид) и ако те са неефективни, превключете на по-силни (глибенкламид).

Предписани са производни на сулфонилуреята от второ поколение, започвайки с минималните дози, и ако е необходимо, дозата постепенно се увеличава (с интервал от 1-2 седмици). Пациентите в напреднала възраст трябва да използват лекарства с най-кратка продължителност на действие, като се има предвид високия риск от хипогликемични състояния в тази категория пациенти.

Сулфонилурейните производни могат да се използват както като монотерапия, така и в комбинация с други перорални хипогликемични средства или инсулин. Трябва да се помни, че назначаването на две производни на сулфонилуреята едновременно е неприемливо. Монотерапия с лекарства от тази група е показана, за да компенсира заболяването на пациенти с диабет тип 2 с нормално телесно тегло и намалено ниво на С-пептид. С течение на времето компенсирането на хипергликемията срещу производни на сулфонилурея при тези пациенти може да се влоши поради развитието на абсолютен инсулинов дефицит (с прогресивно намаляване на телесното тегло, ацетонурия, кетоацидоза, значително намаляване на плазмения C-пептид). Възможно обяснение е, че пациентът има диабет LADA. С истинския инсулинов дефицит е показана целта на този или онзи режим на инсулинова терапия. Комбинираното използване на производни на сулфонилурея и инсулин при пациенти с диабет тип 2 не показва предимство при контролиране на заболяването в сравнение с монотерапията с инсулин.

Като комбинирана терапия, производни на сулфонилурея и метформин най-често се предписват съвместно - като правило, пациенти с наднормено тегло, при които монотерапията с метформин не е била успешна. При постигане на резистентна компенсация на заболяването е необходимо да се опитате да намалите дозата на производни на сулфонилурея и да се върнете към монотерапия с метформин. Необходимо е да се избягва предписването на твърде високи дози на сулфонилурейни производни, тъй като, от една страна, рискът от развитие на хипогликемични състояния се увеличава, а от друга страна, постоянното стимулиране на β-клетките води до тяхното изчерпване. Персистиращата хиперинсулинемия, индуцирана от лекарства, само усилва периферната инсулинова резистентност - с други думи, се образува резистентност към сулфонилурейни производни. След това трябва да прехвърлите пациента на инсулинова терапия. Понякога това е временна мярка и след няколко месеца, когато чувствителността на β-клетките на панкреаса към сулфонилурейни производни се възстанови, можете да опитате постепенно да заместите инсулина с тях. С неефективността на комбинацията от лекарства от тази група с метформин, или ако има противопоказания за назначаването на метформин, можете да използвате комбинация от производни на сулфонилурея с тиазолидиндион.

Хлорпропамид може да бъде ефективен при редица пациенти с частичен захарен диабет, особено в комбинация със захарен диабет. Като правило, хлорпропамид се препоръчва да се използва в дози от 250-500 mg 1 p / ден.

Сулфонилурейните производни обикновено се понасят добре от пациентите.

Най-честата странична реакция на лекарствата от описаната група (особено дългодействащи лекарства като хлорпропамид и глибенкламид) е хипогликемия. Рискът от развитие на тежка хипогликемия е не повече от 1-3% за второ поколение сулфонилурейни производни. Той е значително по-висок при възрастните хора, което се обяснява с по-голямата честота на фактори, които предизвикват хипогликемия в тази възраст. Такива фактори включват бъбречна недостатъчност (водеща до кумулиране на производни на сулфонилурея), чернодробна недостатъчност (метаболитно разпадане на производни на сулфонилуреята, намаляване на глюконеогенезата), прием на някои лекарства, малки количества храна, консумация на алкохол и от време на време прием на голям брой таблетки. В допълнение, трябва да се има предвид, че с възрастта при някои пациенти телесното тегло намалява и поддържането на употребата на сулфонилурейни производни в същата доза може да доведе до хипогликемия. Лечението на хипогликемия, причинено от лекарства от описаната група, се провежда чрез интравенозно приложение на глюкозен разтвор; Като се има предвид дългия период на действие на сулфонилурейните производни, може да се наложи повторно прилагане в рамките на 24-48 часа.

Обаче, по-често в присъствието на сулфонилурейни производни, се наблюдава увеличаване на телесното тегло поради секрецията на ендогенен инсулин. Повишаването на теглото може да бъде избегнато чрез нискокалорична диета.

Сулфонилурейните производни блокират АТР-зависимите К + канали в миокарда и коронарните съдове, като по този начин нарушават дилатацията на съдовете, влошават функцията на лявата камера и в резултат се образува обширна област на некроза. Следователно, когато пациентът развие някакво сърдечно-съдово усложнение, е необходимо да се замени лечението със суфонилурея с инсулинова терапия.

Страничните ефекти от стомашно-чревния тракт включват гадене, повръщане, диария, анорексия и дори холестатична жълтеница, но честотата им е доста ниска.

Развитието на алергични реакции към производни на сулфонилурея също е много рядко: кожни обриви се срещат при по-малко от 1% от пациентите.

Прерапатиците от тази група рядко причиняват левко- и тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия.

Хлорпропамид има две специфични странични ефекти. Първо, чрез инхибиране на метаболизма на ацеталдехид на фона на хлорпропамид, след като пациентът е взимал алкохол, може да възникне подобна на сулфирам реакция - неприятно усещане под формата на кръвни вълни към лицето. Второ, хлорпропамидът, потенциращ действието на антидиуретичния хормон (ADH), може да причини хипонатриемия и значимо задържане на течности в организма - с други думи, да доведе до развитие на синдром на неадекватна секреция на ADH.

Противопоказания за предписване на лекарства, които повишават секрецията на инсулин, включват:

Диабет тип 1.
Бременност.
Кърмене.
Тежка бъбречна недостатъчност.
Чернодробна недостатъчност.

Понастоящем повечето производни на сулфонилурея са клас С за използване при риск по време на бременност; употребата им при бременни жени не се препоръчва, вместо това се предписва инсулинова терапия.

Възрастните хора, поради повишения риск от хипогликемия в тях, не се препоръчват да предписват дългодействащи производни на сулфонилуреята; вместо това е по-добре да се използват късодействащи лекарства (гликлазид, гликвидон).

Повечето лекарства, които имат хипогликемичен ефект, когато се приемат заедно със сулфонилурейни производни, могат да провокират развитието на хипогликемични състояния.

Лекарства с хипогликемичен ефект (повишаване на ефекта на инсулина):

Някои лекарства изместват производните на сулфонилуреята от свързването им с плазмените протеини, като по този начин увеличават концентрацията на свободни лекарствени продукти от описаната група в кръвта и увеличават ефекта му върху β-клетките. Такива лекарства включват други производни на сулфонилурея (например тиазидни диуретици), клофибрат, производни на салициловата киселина, варфарин.

Ако дозата на сулфонилурейните производни е избрана на фона на медикаменти с хипергликемично действие, рязкото отменяне на последното може да предизвика развитие на хипогликемия.

Лекарства с хипергликемично действие (отслабват ефекта на инсулина):

Преглед на сулфонилурейните препарати

С недостатъчно производство на инсулин се прибягва до повишаване на неговата концентрация. Сулфонилурейните производни са лекарства, които увеличават секрецията на хормони и са синтетични хипогликемични лекарства.

Те се характеризират с по-изразен ефект в сравнение с други таблетни средства с подобен ефект.

Накратко за групата лекарства

Сулфонилурейни производни (PSM) - група лекарства, предназначени за лечение на диабет. В допълнение към хипогликемичните имат понижаващ холестерола ефект.

Класификация на лекарствата след въвеждането:

Първото поколение е представено от хлорпропамид, толбутамид. Днес те на практика не се използват. Характеризира се с по-кратко действие, за да се постигне ефектът, определен в по-голям обем.
Второто поколение - Глибенкламид, Глипизид, Гликлазид, Глимепирид. Има по-слабо изразени прояви на странични ефекти, назначават се в по-малки количества.

С помощта на група лекарства е възможно да се постигне добра компенсация за диабета. Това ви позволява да предотвратите и забавите развитието на усложнения.

Приемането на PSM осигурява:

понижено производство на глюкоза в черния дроб;
стимулиране на панкреатични Р-клетки за подобряване на чувствителността на глюкозата;
повишена тъканна чувствителност към хормона;
инхибиране на секрецията на соматостатин, която инхибира инсулин.

Списък на лекарства PSM: глибамид, манинил, глибенкламид, тева, амарил, глизитол, глимаз, глизитол, толиназа, глибетик, гликлада, меглимид, глидиаб, диабетон, диазид, реклид, осиклид. Glibenez, Minidab, Movogleken.

Механизъм на действие

Основният компонент засяга специфичните рецептори на каналите и активно ги блокира. Налице е деполяризация на β-клетъчни мембрани, и като резултат, отварянето на калциевите канали. След това Са йони влизат вътре в бета клетките.

Резултатът е освобождаването на хормона от вътреклетъчните гранули и освобождаването му в кръвта. Ефектът на PSM не зависи от концентрацията на глюкоза. По тази причина често се появява хипогликемично състояние.

Лекарствата се абсорбират в храносмилателния тракт, тяхното действие започва 2 часа след поглъщане. Метаболизира се в черния дроб, отделя се, с изключение на Glykvidon, през бъбреците.

Полуживотът и продължителността на действие за всяка група лекарства са различни. Свързването с плазмените протеини е от 94 до 99%. Пътят на елиминиране в зависимост от лекарството е бъбречна, бъбречно-чернодробна, чернодробна. Абсорбцията на активното вещество се намалява при споделяне на храна.

Показания за назначаване

Sulfonylurea производни са предписани за диабет тип 2 в такива случаи:

с недостатъчно производство на инсулин;
намалявайки чувствителността към тъканния хормон;
с неефективността на диетата.

Противопоказания и странични ефекти

Противопоказанията за производни на сулфонилуреята включват:

Диабет тип 1;
чернодробна дисфункция;
бременност;
кърмене;
бъбречна дисфункция;
кетоацидоза;
оперативни интервенции;
свръхчувствителност към сулфонамиди и помощни компоненти;
нетолерантност към PSM;
анемия;
остри инфекциозни процеси;
възраст до 18 години.

Не се предписват лекарства за високо захар на гладно - повече от 14 mmol / l. Също така, не се прилагат, когато дневната нужда от инсулин е повече от 40 U. Не се препоръчва при пациенти с тежък захарен диабет при наличие на дефицит на β-клетки.

Гликвидон може да бъде назначен на лица с леки нарушения на бъбреците. Отнемането му се извършва (около 95%) през червата. Използването на PSM може да образува резистентност. За да се намалят тези явления, те могат да бъдат комбинирани с инсулин и бигуаниди.

Групата лекарства обикновено се понася добре. Сред отрицателните ефекти на честата хипогликемия е тежката хипогликемия, която се наблюдава само в 5% от случаите. По време на лечението се наблюдава повишаване на теглото. Това се дължи на секрецията на ендогенен инсулин.

Следните нежелани реакции са по-чести:

диспептични разстройства;
метален вкус в устата;
хипонатриемия;
хемолитична анемия;
бъбречно увреждане;
алергични реакции;
разрушаване на черния дроб;
левкопения и тромбоцитопения;
холестатична жълтеница.

Дозиране и администриране

Дозировката на PSM, предписана от лекар. Определя се въз основа на данните от анализа на състоянието на метаболизма.

Препоръчително е да се започне лечение с PSM с по-слаби, при липса на ефект, да се преминат към по-силни лекарства. Глибенкламид има по-изразен захар понижаващ ефект в сравнение с други хипогликемични перорални средства.

Приемането на назначеното лекарство от тази група започва с минималните дози. В рамките на две седмици тя постепенно се увеличава. PSM може да се прилага с инсулин и други предварително оформени хипогликемични средства.

Дозировката в такива случаи се намалява, избира се по-правилно. При постигане на стабилно обезщетяване се връща към обичайната схема на лечение. Когато нуждата от инсулин е по-малка от 10 единици / ден, лекарят прави прехода на пациента към сулфонилурейни препарати.

Лечение на диабет тип 2

Дозата на дадено лекарство е посочена в инструкциите за употреба. Производството и характеристиките на самото лекарство (активната съставка) се вземат под внимание. Дневна доза за хлорпропамид (1-то поколение) - 0,75 g, толбутамид - 2 g (2-ро поколение), Гликвидона (2-ро поколение) - до 0,12 g, Глибенкламид (2-ро поколение) - 0,02 g. първоначалната доза е намалена.

Всички средства от групата на PSM се вземат половин час до един час преди хранене. Това осигурява по-добра абсорбция на лекарствата и, като следствие, намаляване на постпрандиалната гликемия. Ако има очевидни диспептични нарушения, PSM се приема след хранене.

Мерки за безопасност

При възрастните хора рискът от хипогликемия е много по-висок. За да се предотвратят нежелани последствия, на тази категория пациенти се предписват лекарства с най-кратка продължителност.

Препоръчва се да се отказват дългодействащи лекарства (Глибенкламид) и да се премине към краткодействащи (Glikvidon, Gliklazide).

Приемането на производни на сулфонилурея води до риск от хипогликемия. В процеса на лечение е необходимо да се следи нивото на захарта. Препоръчва се да се следва плана за лечение, установен от лекаря.

Ако се отхвърли, количеството глюкоза може да варира. В случай на развитие на други заболявания по време на лечението на PSM, трябва да информирате лекаря.

В процеса на лечение се наблюдават следните показатели:

Не се препоръчва промяна на дозата, преминаване към друго лекарство, преустановяване на лечението без консултация. Наркотиците са важни за прилагане в определеното време.

Превишаването на предписаната доза може да доведе до хипогликемия. За да го елиминирате, пациентът приема 25 г глюкоза. Всяка такава ситуация в случай на увеличаване на дозата на лекарството се съобщава на лекаря.

При тежка хипогликемия, която е придружена от загуба на съзнание, трябва да потърсите медицинска помощ.

Въведена глюкоза. Може да се нуждаете от допълнително инжектиране на глюкагон IM / IV. След първата помощ ще е необходимо да наблюдавате състоянието в продължение на няколко дни с редовно измерване на захарта.

Видеоклип за лекарствата от диабет тип 2:

Взаимодействието на PSM с други лекарства

При приемането на други лекарства се взема предвид тяхната съвместимост със сулфонилуреи. Анаболните хормони, антидепресанти, бета-блокери, сулфонамиди, клофибрат, мъжки хормони, кумарини, тетрациклинови лекарства, миконазол, салицилати, други хипогликемични средства и инсулин увеличават хипогликемичния ефект.

Кортикостероиди, барбитурати, глюкагон, лаксативи, естрогени и гестагени, никотинова киселина, хлорпромазин, фенотиазин, диуретици, тиреоидни хормони, изониазид, тиазиди намаляват ефекта на PSM.

Фармакологична група - Хипогликемични синтетични и други средства

Подгрупите се изключват. се даде възможност на

описание

Хипогликемични или антидиабетни лекарства са лекарства, които намаляват нивото на глюкозата в кръвта и се използват за лечение на диабет.

Заедно с инсулина, чиито препарати са подходящи само за парентерална употреба, съществуват редица синтетични съединения, които имат хипогликемичен ефект и са ефективни, когато се приемат орално. Тези лекарства имат основно приложение при захарен диабет тип 2.

Оралните хипогликемични (хипогликемични) средства могат да се класифицират както следва:

- производни на сулфонилурея (глибенкламид, глицидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниди (натеглинид, репаглинид);

- бигуаниди (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндиони (пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, енглитазон, троглитазон);

- инхибитори на алфа-глюкозидаза (акарбоза, миглитол);

Хипогликемични свойства на производни на сулфонилурея са открити случайно. Способността на съединенията от тази група да имат хипогликемичен ефект е открита през 50-те години, когато се наблюдава понижение на кръвната глюкоза при пациенти, които получават антибактериални сулфаниламидни препарати за лечение на инфекциозни заболявания. В тази връзка започна търсенето на сулфонамидни производни с изразено хипогликемично действие през 50-те години. Проведена е синтеза на първите сулфонилурейни производни, които могат да се използват за лечение на диабет. Първите такива лекарства са карбутамид (Германия, 1955) и толбутамид (САЩ, 1956). В началото на 50-те години. тези производни на сулфонилурея са започнали да се прилагат в клиничната практика. През 60-70-те години Появиха се сулфонилурейни препарати от II поколение. Първият представител на второто поколение сулфонилурейни лекарства - глибенкламид - започва да се използва за лечение на диабет през 1969 г., а през 1970 г. започва да използва глибронурид, от 1972 г. - глипизид. Почти едновременно с това се появяват гликладид и гликлидон.

През 1997 г. е разрешен репаглинид (група меглитиниди) за лечение на диабет.

Историята на приложението на бигуанидите датира от Средновековието, когато растението Galega officinalis (френска лилия) е било използвано за лечение на диабет. В началото на 19-ти век алкалоидът галегин (изоамиленгуанидин) се изолира от това растение, но в чист вид се оказва много токсичен. През 1918-1920 Разработени са първите лекарства - гуанидинови производни - бигуаниди. Впоследствие, поради откриването на инсулин, опитите за лечение на захарен диабет с бигуаниди избледняват на заден план. Бигуанидите (фенформин, буформин, метформин) бяха въведени в клиничната практика едва през 1957-1958. след производни на сулфонилуреята от първото поколение. Първото лекарство от тази група е фенформин (поради силно изразена нежелана реакция - развитието на лактатна ацидоза - е извън употреба). Буформин, който има относително слаб хипогликемичен ефект и потенциална опасност от лактатна ацидоза, също е преустановен. Понастоящем от бигуанидната група се използва само метформин.

Тиазолидиндионите (глитазони) влизат в клиничната практика през 1997 г. Троглитазонът е първото лекарство, одобрено за употреба като хипогликемично средство, но неговата употреба е забранена през 2000 г. поради високата му хепатотоксичност. Към днешна дата в тази група се използват две лекарства - пиоглитазон и розиглитазон.

ефект производни на сулфонилурея свързани предимно със стимулирането на бета-клетките на панкреаса, придружени от мобилизация и повишено освобождаване на ендогенен инсулин. Основната предпоставка за проявлението на техния ефект е наличието на функционално активни бета-клетки в панкреаса. На мембраната на бета клетки сулфонилурейните производни са свързани със специфични рецептори, свързани с АТР-зависими калиеви канали. Генът на рецептора на сулфонилурея е клониран. Установено е, че класическият високо афинитетен рецептор на сулфонилурея (SUR-1) е протеин с молекулно тегло от 177 kDa. За разлика от други производни на сулфонилурея, глимепирид се свързва с друг протеин, конюгиран с АТР-зависими калиеви канали и има молекулно тегло 65 kDa (SUR-X). В допълнение, каналът К 6.2 съдържа интрамембранна субединица Kir 6.2 (протеин с молекулна маса 43 kDa), който е отговорен за транспортирането на калиеви йони. Смята се, че в резултат на това взаимодействие настъпва "затварянето" на калиевите канали на бета клетките. Увеличаването на концентрацията на K + йони вътре в клетката допринася за деполяризацията на мембраната, отварянето на потенциално зависими Ca2 + канали и увеличаване на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони. Резултатът е освобождаване на инсулин от бета клетки.

При продължително лечение със сулфонилурейни производни, техният първоначален стимулиращ ефект върху инсулиновата секреция изчезва. Смята се, че това се дължи на намаляване на броя на рецепторите на бета клетките. След прекъсване на лечението, реакцията на бета-клетките към приема на лекарства в тази група се възстановява.

Някои сулфонилурейни лекарства също имат екстра-панкреатичен ефект. Екстрапанкреатичните ефекти нямат голямо клинично значение, те включват повишаване на чувствителността на инсулин-зависимите тъкани към ендогенния инсулин и намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб. Механизмът на развитие на тези ефекти се дължи на факта, че тези лекарства (особено глимепирид) увеличават броя на инсулин-чувствителните рецептори върху клетките-мишени, подобряват инсулин-рецепторното взаимодействие, възстановяват трансдукцията на пост-рецепторния сигнал.

В допълнение, има доказателства, че праймер сулфонилуреи стимулират освобождаването на соматостатин и по този начин инхибират секрецията на глюкагон.

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетохексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборурил, гликлидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

Понастоящем в Русия практически не се използват препарати от сулфонилурея с поколение I.

Основната разлика между второто поколение лекарства от сулфонилурейните производни от първо поколение е по-голямата активност (50-100 пъти), което им позволява да се използват в по-ниски дози и съответно намаляват вероятността от странични ефекти. Отделни представители на хипогликемични сулфонилурейни производни от първото и второто поколение се различават по активност и поносимост. Така, дневната доза от лекарства от първото поколение - толбутамид и хлорпропамид - 2 и 0.75 г, съответно, и лекарства от второ поколение - глибенкламид - 0.02 г; глицвидон - 0.06–0.12 г. Препаратите от второ поколение обикновено се понасят по-добре от пациентите.

Sulfonylurea лекарства имат различна тежест и продължителност на действие, което определя избора на лекарства за назначението. Най-изразеният хипогликемичен ефект на всички сулфонилурейни производни е глибенкламид. Той се използва като референция за оценка на хипогликемичния ефект на ново синтезирани лекарства. Силният хипогликемичен ефект на глибенкламид се дължи на факта, че той има най-висок афинитет към АТР-зависимите калиеви канали на панкреатичните бета-клетки. Понастоящем, глибенкламид се произвежда както под формата на традиционна лекарствена форма, така и под формата на микронизирана форма - специално смачкана форма на глибенкламид, която осигурява оптимален фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, дължащ се на бърза и пълна абсорбция (бионаличност от около 100%) и позволяваща използването на по-малки дози.

Гликлазид е вторият най-често предписван орален хипогликемичен агент след глибенкламид. В допълнение към факта, че гликладид има хипогликемичен ефект, той подобрява хематологичните параметри, реологичните свойства на кръвта и има положителен ефект върху хемостазата и микроциркулационната система; предотвратява развитието на микроваскулити, вкл. лезия на ретината; инхибира тромбоцитната агрегация, значително повишава индекса на относителната дезагрегация, увеличава хепариновата и фибринолитичната активност, повишава толерантността към хепарин и също проявява антиоксидантни свойства.

Glikvidon е лекарство, което може да се предписва на пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, защото само 5% от метаболитите се елиминират през бъбреците, а останалите (95%) през червата.

Глипизид, имащ изразен ефект, е минимален по отношение на хипогликемичните реакции, тъй като не се натрупва и няма активни метаболити.

Пероралните антидиабетни лекарства са основните лекарства за лечение на захарен диабет тип 2 (неинсулинозависими) и обикновено се предписват на пациенти над 35 години без кетоацидоза, хранителни дефицити, усложнения или съпътстващи заболявания, изискващи незабавна инсулинова терапия.

Сулфонилурейните лекарства не се препоръчват за пациенти, които с правилна диета имат дневна нужда от инсулин повече от 40 U. Те също не се предписват на пациенти с тежки форми на захарен диабет (с тежък дефицит на бета-клетки), с анамнеза за кетоза или диабетна кома, с хипергликемия над 13,9 mmol / l (250 mg%) на празен стомах и висока глюкозурия на фона на диетата.

Преминаване към лечение със сулфонилурея пациенти със захарен диабет, които са на инсулинова терапия, е възможно, ако нарушенията на въглехидратния метаболизъм се компенсират при дози инсулин, по-малки от 40 U / ден. При дози инсулин до 10 IU / ден можете незабавно да преминете към лечение със сулфонилуреи.

Продължителната употреба на сулфонилурейни производни може да предизвика развитие на резистентност, която може да бъде преодоляна чрез комбинирана терапия с инсулинови препарати. При захарен диабет тип 1, комбинацията от инсулинови препарати със сулфонилурейни производни позволява да се намали дневната нужда от инсулин и допринася за подобряване на хода на заболяването, включително забавяне на развитието на ретинопатия, което до известна степен е свързано с ангиопротективната активност на сулфонилурейните производни (особено II поколение). Има обаче индикации за възможния им атерогенен ефект.

В допълнение, сулфонилурейните производни се комбинират с инсулин (тази комбинация се счита за подходяща, ако състоянието на пациента не се подобрява с назначаването на повече от 100 IU инсулин на ден), понякога се комбинират с бигуаниди и акарбоза.

Когато се използват сулфонамидни хипогликемични лекарства, трябва да се има предвид, че антибактериалните сулфонамиди, индиректните антикоагуланти, бутадион, салицилати, етионамид, тетрациклини, левомицетин, циклофосфамид инхибират техния метаболизъм и повишават ефикасността (може да се развие хипогликемия). Когато се комбинират производни на сулфонилурея с тиазидни диуретици (хидрохлоротиазид и др.) И ВРС (нифедипин, дилтиазем и др.), Антагонизмът се появява в големи дози - тиазидите влияят на ефекта на сулфонилурейните производни поради отварянето на калиеви канали и нарушават притока на калциеви йони в сърцето. жлеза.

Дериватите на сулфонилуреята увеличават ефекта и непоносимостта на алкохола, вероятно поради забавеното окисление на ацеталдехида. Възможни са реакции, подобни на Antabus.

Всички сулфонамидни хипогликемични лекарства се препоръчват да се приемат 1 час преди хранене, което допринася за по-изразено намаляване на постпрандиалната (след хранене) гликемия. В случай на тежки прояви на диспептични явления се препоръчва тези лекарства да се прилагат след хранене.

Нежеланите ефекти на сулфонилурейните производни, в допълнение към хипогликемията, са диспептични нарушения (включително гадене, повръщане, диария), холестатична жълтеница, повишена телесна маса, обратима левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична и хемолитична анемия, алергични, алергични, алергични, алергични. сърбеж, еритема, дерматит).

Употребата на сулфонилуреи по време на бременност не се препоръчва, защото повечето от тях принадлежат към клас С по FDA (Администрация по храните и лекарствата), вместо това се предписва инсулинова терапия.

Пациенти в напреднала възраст не се препоръчва употребата на дългодействащи лекарства (глибенкламид) поради повишен риск от хипогликемия. В тази възраст е за предпочитане да се използват производни на къси разстояния - гликлазид, гликвидон.

меглитиниди - Прандиални регулатори (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид е производно на бензоена киселина. Въпреки разликата в химичната структура на производните на сулфонилуреята, тя също така блокира АТР-зависимите калиеви канали в мембраните на функционално активните бета-клетки на апарат за панкреатични островчета, причинява тяхната деполяризация и отварянето на калциевите канали, като по този начин предизвиква инсулинова инкреция. Инсулинотропният отговор към приема на храна се развива в рамките на 30 минути след приложението и се съпровожда от намаляване на нивата на кръвната захар по време на периода на хранене (концентрацията на инсулин не се увеличава между храненията). Както и при производните на сулфонилурея, основният страничен ефект е хипогликемия. С повишено внимание, репаглинид се предписва на пациенти с чернодробна и / или бъбречна недостатъчност.

Натеглинид е производно на D-фенилаланин. За разлика от други перорални хипогликемични средства, ефектът на натеглинид върху инсулиновата секреция е по-бърз, но по-малко устойчив. Натеглинид се използва главно за намаляване на постпрандиалната хипергликемия при диабет тип 2.

бигваниди, които започват да се използват за лечение на диабет тип 2 през 70-те години, не стимулират секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса. Тяхното действие се определя главно от потискането на глюконеогенезата в черния дроб (включително гликогенолиза) и увеличаването на усвояването на глюкозата от периферните тъкани. Те също така инхибират инактивирането на инсулина и подобряват неговото свързване с инсулиновите рецептори (това увеличава абсорбцията на глюкоза и неговия метаболизъм).

Бигуанидите (за разлика от сулфонилурейните производни) не намаляват нивата на кръвната глюкоза при здрави хора и при пациенти с диабет тип 2 след бърза нощ, но значително ограничават неговото увеличение след хранене, без да причиняват хипогликемия.

Хипогликемични бигуаниди - метформин и други - се използват и за захарен диабет тип 2. В допълнение към захарното действие, бигуанидите с продължителна употреба имат положителен ефект върху липидния метаболизъм. Препаратите от тази група инхибират липогенезата (процесът, чрез който глюкозата и другите вещества се превръщат в мастни киселини в организма), активират липолизата (процесът на разделяне на липидите, особено триглицеридите, съдържащи се в мазнините, в техните мастни киселини под действието на ензимната липаза), намалява апетита, стимулира загуба на тегло. В някои случаи използването им е съпроводено с намаляване на съдържанието на триглицериди, холестерол и LDL (определени на празен стомах) в кръвния серум. При захарен диабет тип 2, нарушенията на въглехидратния метаболизъм се съчетават с изразени промени в липидния метаболизъм. Така 85-90% от пациентите с захарен диабет тип 2 имат повишено телесно тегло. Следователно, при комбинация от наднормено тегло и захарен диабет тип 2, са показани лекарства, нормализиращи липидния метаболизъм.

Показанието за предписване на бигуанид е захарен диабет тип 2 (особено в случаи на затлъстяване) с неефективност на диетата, както и с неефективността на сулфонилурейните лекарства.

В отсъствието на инсулин, ефектът на бигуанидите не се проявява.

Бигуанидите могат да се използват в комбинация с инсулин в присъствието на резистентност към него. Комбинацията от тези лекарства със сулфонамидни производни е показана в случаите, когато последните не осигуряват пълна корекция на метаболитни нарушения. Бигуанидите могат да причинят развитие на лактатна ацидоза (лактатна ацидоза), което ограничава употребата на наркотици в тази група.

Бигуанидите са противопоказани при наличие на ацидоза и склонност към него (провокират и увеличават натрупването на лактат), при състояния, придружени от хипоксия (включително сърдечна и дихателна недостатъчност, остра фаза на миокарден инфаркт, остра недостатъчност на мозъчно кръвообращение, анемия) и др.

Страничните ефекти на бигуанидите са по-чести от тези на сулфонилурейните производни (20% спрямо 4%), преди всичко това са странични реакции от стомашно-чревния тракт: метален вкус в устата, диспептични явления и др. За разлика от сулфонилурейните производни, хипогликемия при използване на бигуаниди (например метформин) а) се среща много рядко.

Лактатна ацидоза, която понякога се появява при приемане на метформин, се счита за сериозно усложнение, така че метформин не трябва да се предписва за бъбречна недостатъчност и състояния, които предразполагат към неговото развитие - нарушена бъбречна функция и / или черния дроб, сърдечна недостатъчност и белодробна патология.

Бигуанидите не трябва да се прилагат едновременно с циметидин, тъй като те се конкурират помежду си в процеса на тубулна секреция в бъбреците, което може да доведе до кумулиране на бигуаниди, а освен това циметидинът намалява биотрансформацията на бигуанидите в черния дроб.

Комбинацията от глибенкламид (второ поколение сулфонилурейно производно) и метформин (бигуанид) оптимално комбинира техните свойства, което ви позволява да постигнете желания хипогликемичен ефект с по-ниска доза от всяко от лекарствата и да намалите риска от странични ефекти.

От 1997 г. клиничната практика включва тиазолидиндиони (глитазони), Химическата структура на която се основава на тиазолидинов пръстен. Тази нова група антидиабетни средства включва пиоглитазон и розиглитазон. Лекарствата от тази група увеличават чувствителността на прицелните тъкани (мускули, мастна тъкан, черния дроб) към инсулин, по-нисък липиден синтез в мускулни и мастни клетки. Тиазолидиндионите са селективни PPARy рецепторни агонисти (пероксизомен пролифератор-активиран рецептор-гама). При хората тези рецептори се намират в "прицелните тъкани", които са от съществено значение за инсулиновото действие: в мастната тъкан, скелетните мускули и черния дроб. PPARy ядрените рецептори регулират транскрипцията на инсулин-отговорни гени, участващи в контрола на производството, транспорта и използването на глюкоза. В допълнение, PPARy-чувствителните гени участват в метаболизма на мастни киселини.

За да има ефект тиазолидиндионите, е необходимо присъствието на инсулин. Тези лекарства намаляват инсулиновата резистентност на периферните тъкани и черния дроб, увеличават консумацията на инсулин-зависима глюкоза и намаляват освобождаването на глюкоза от черния дроб; намаляване на средните нива на триглицеридите, повишаване на концентрацията на HDL и холестерол; предотвратява хипергликемията на празен стомах и след хранене, както и гликозилиране на хемоглобин.

Инхибитори на алфа глюкозидаза (акарбоза, миглитол) инхибират разграждането на поли- и олигозахариди, като намаляват образуването и абсорбцията на глюкоза в червата и така предотвратяват развитието на постпрандиална хипергликемия. Непроменените въглехидрати, приемани с храна, влизат в долните участъци на тънките и дебелите черва, а абсорбцията на монозахаридите се удължава до 3-4 часа, за разлика от сулфонамидните хипогликемични средства, те не увеличават отделянето на инсулин и следователно не предизвикват хипогликемия.

Доказано е, че продължителната терапия с акарбоза е съпроводена със значително намаляване на риска от развитие на сърдечни усложнения с атеросклеротичен характер. Алфа-глюкозидазните инхибитори се използват като монотерапия или в комбинация с други перорални хипогликемични средства. Началната доза е 25-50 mg непосредствено преди хранене или по време на хранене и впоследствие може постепенно да се увеличава (максимална дневна доза от 600 mg).

Показания за назначаването на алфа-глюкозидазни инхибитори са захарен диабет тип 2 с неефективност на диетичната терапия (хода на който трябва да бъде поне 6 месеца), както и захарен диабет тип 1 (като част от комбинираната терапия).

Препаратите от тази група могат да причинят диспептични явления, причинени от нарушено храносмилане и абсорбция на въглехидрати, които се метаболизират в дебелото черво до образуване на мастни киселини, въглероден диоксид и водород. Ето защо, назначаването на инхибитори на алфа-глюкозидаза изисква стриктно спазване на диета с ограничено съдържание на сложни въглехидрати, включително захароза.

Акарбоза може да се комбинира с други антидиабетни средства. Неомицин и Колестирамин увеличават ефекта на акарбозата, като същевременно увеличават честотата и тежестта на страничните ефекти от стомашно-чревния тракт. В комбинация с антиациди, адсорбенти и ензими, които подобряват храносмилателния процес, ефективността на акарбозата намалява.

Понастоящем се появи фундаментално нов клас хипогликемични агенти - инкретинови миметици. Инкретини са хормони, които се секретират от някои видове тънки чревни клетки в отговор на приема на храна и стимулират секрецията на инсулин. Идентифицирани са два хормона - глюкагон-подобен полипептид (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP).

Към инкретинните миметици се включват 2 групи лекарства:

- вещества, които имитират действието на GLP-1, са аналози на GLP-1 (лираглутид, екзенатид, ликсисенатид);

- вещества, удължаващи действието на ендогенен GLP-1, дължащо се на блокада на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) - ензимът, унищожаващ GLP-1 - DPP-4 инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин).

Така, групата на хипогликемичните средства включва редица ефективни лекарства. Те имат различен механизъм на действие, се различават по фармакокинетични и фармакодинамични параметри. Познаването на тези характеристики позволява на лекаря да направи най-индивидуалния и правилен избор на терапия.