Kanagliflozin

• Причини

Kanagliflozin

Съдържанието

Латинско име [редактиране]

Фармакологична група [редактиране]

Хипогликемични синтетични и други средства

Характеристики на веществото [редактиране]

Канаглифлозин, хипогликемичен орален агент, е инхибитор на котранспорта, зависима от натрий, от тип 2 глюкоза (SGLT2).

Фармакология [редактиране]

Фармакологично действие - хипогликемично.

Доказано е, че при пациенти със захарен диабет се наблюдава повишена бъбречна реабсорбция на глюкоза, която може да допринесе за постоянното повишаване на концентрацията на глюкоза. SGLT2, експресиран в проксималния бъбречен тубул, е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на глюкозата от тубуловия лумен.

Канаглифлозин е инхибитор на SGLT2. Инхибирайки SGLT2, кангалофлозин намалява реабсорбцията на филтрираната глюкоза и намалява бъбречния праг за глюкоза (PPG), като по този начин увеличава отделянето на глюкоза от бъбреците, което води до намаляване на плазмената глюкоза, използвайки инсулин-независим механизъм при пациенти с диабет тип 2. Повишена глюкозна екскреция чрез бъбреците, чрез инхибиране на SGLT2, също води до осмотична диуреза, диуретичният ефект води до намаляване на SBP; увеличаването на екскрецията на глюкоза с бъбреците води до загуба на калории и в резултат на намаляване на телесното тегло.

В клинични проучвания, след еднократно и многократно перорално приложение на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2, PPG намалява дозо-зависимо, а бъбречната глюкозна екскреция се увеличава. Първоначалната стойност на PPG е около 13 mmol / l, като максималното намаление на 24-часовата средна стойност на PPG се наблюдава, когато се използва канглифлозин в доза от 300 mg 1 път дневно и варира от 4 до 5 mmol / l, което показва нисък риск от хипогликемия по време на лечението. В хода на клинично проучване на канаглифлозин в дози от 100 до 300 mg 1 път дневно за пациенти със захарен диабет тип 2 в продължение на 16 дни, понижаването на PPG и увеличаването на бъбречната екскреция на глюкоза са постоянни. Концентрацията на глюкоза в кръвната плазма намалява в зависимост от дозата на първия ден от употребата, последвано от постоянно намаляване на плазмената глюкозна концентрация на празен стомах и след хранене.

Употребата на канаглифлозин веднъж в доза от 300 mg преди приема на смесени храни от пациенти с диабет тип 2 причинява забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата и намаляване на постпрандиалната гликемия чрез бъбречни и екстрареални механизми.

В клинични проучвания, употребата на канаглифлозин като монотерапия или в допълнение към терапия с едно или две перорални хипогликемични лекарства води до средна промяна в гликемията на гладно от изходното ниво в сравнение с плацебо от -1,2 до -1,9 mmol / l, когато се използва канаглифлозин в доза. 100 mg и от -1.9 до -2.4 mmol / 1 при доза от 300 mg, съответно. Този ефект е бил близък до максимума след първия ден от лечението и се запазва през целия период на лечение.

В клинични проучвания за употребата на канаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към едно или две перорални хипогликемични средства, постпрандиалната гликемия се измерва след провеждане на тест за глюкозен толеранс със стандартизирана смесена закуска. Употребата на канаглифлозин води до средно намаляване на нивото на постпрандиалната гликемия в сравнение с изходното ниво по отношение на плацебо от -1,5 до -2,7 mmol / l, когато се използва канаглифлозин в доза 100 mg и от -2,1 до -3,5 mmol. / L - при доза от 300 mg, съответно, във връзка с намаляване на концентрацията на глюкоза преди хранене и намаляване на колебанията в нивото на постпрандиалната гликемия.

Проучванията върху употребата на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 показват подобрение на функцията на бета-клетките, според модел на хомеостаза за бета-клетъчна функция (оценка на хомеостатичен модел-2% B; HOMA2-% B) и подобрение в степента на секреция на инсулин. при провеждане на тест за глюкозен толеранс със смесена закуска.

Фармакокинетиката на канаглифлозин при здрави доброволци е подобна на фармакокинетиката на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2. След еднократно приемане на канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg от здрави доброволци, кафлифлозин се абсорбира бързо, С_макс в кръвната плазма се постига за 1-2 часа (средна Т_макс). Плазмата С_макс и AUC на канаглифлозин се увеличава пропорционално на дозата с използването на канаглифозин в дози от 50 до 300 mg. Изглежда крайно t_1/2 възлиза на 10,6 и 13,1 часа при използване на канаглифлозин в дози съответно 100 и 300 mg. Равновесното състояние е достигнато 4–5 дни след началото на терапията с канаглифлозин в доза от 100 или 300 mg 1 път дневно.

Фармакокинетиката на канаглифлозин не зависи от времето, натрупването в плазмата достига 36% след многократно приложение.

Средната абсолютна бионаличност на канаглифлозин е приблизително 65%. Храненето с храни с високо съдържание на мазнини не влияе върху фармакокинетиката на канаглифлозин; следователно, канаглифлозин може да се приема с или без храна. Въпреки това, като се има предвид способността на канаглифлозин да намалява увеличаването на постпрандиалната гликемия, дължаща се на забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата, се препоръчва да се приема канаглифлозин преди първото хранене.

Среда V_сс canaglyflozina след еднократна интравенозна инфузия при здрави доброволци е 119 литра, което показва широко разпространение в тъканите. Канаглифлозин се свързва до голяма степен с плазмените протеини (99%), основно албумин. Комуникацията с протеините не зависи от плазмената концентрация на канаглифлозин и не се променя значително при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност.

О-глюкуронидирането е основният път за метаболизма на кангаглофлозин. Глюкуронирането се осъществява главно с участието на UGT1A9 и UGT2B4 към два неактивни O-глюкуронидни метаболита. CYP3A4-медиираният (окислителен) метаболизъм на канаглифлозин в човешкото тяло е минимален (приблизително 7%).

След перорално приложение на еднократна доза от 14 C-канаглифлозин здрави доброволци 41,5; 7 и 3,2% от приложената радиоактивна доза е открита съответно в фекалиите като канглифлозин, хидроксилиран метаболит и О-глюкурониден метаболит. Ентерохепатичната циркулация на канаглифлозин е незначителна.

Приблизително 33% от приложената радиоактивна доза е открита в урината, главно под формата на О-глюкуронидни метаболити (30,5%). По-малко от 1% от дозата се екскретира като непроменен канаглифлозин от бъбреците. Бъбречният клирънс с канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg варира от 1,3 до 1,55 ml / min.

Canagliflozin принадлежи към лекарства с нисък клирънс, средният системен клирънс е около 192 ml / min при здрави индивиди след а / във въвеждането.

Приложение [редактиране]

Диабет тип 2 при възрастни като средство за монотерапия или като част от комбинирана терапия с други хипогликемични средства, включително инсулин.

Canagliflozin: Противопоказания [редактиране]

Свръхчувствителност, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза, тежка бъбречна недостатъчност, тежка чернодробна недостатъчност, бременност и кърмене, деца под 18-годишна възраст.

Употреба по време на бременност и кърмене [редактиране]

Употребата на canagliflozina е противопоказана по време на бременност.

Канаглифлозин е противопоказан при жени по време на кърмене.

Canagliflozin: Странични ефекти [редактиране]

Много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100, 2), пациенти в напреднала възраст, пациенти, приемащи диуретици или лекарства, взаимодействащи с RAAS (например, ACE инхибитори, ангиотензин рецепторни антагонисти), или при пациенти с нисък SBP. Преди започване на лечение с канаглифлозин при пациенти с една или повече от горните характеристики, обемният статус трябва да бъде оценен и коригиран. Признаците и симптомите на намаление на вътресъдовия обем трябва да се проследяват след започване на лечението.

Бъбречна дисфункция

Canagliflozin води до повишаване на нивата на серумния креатинин и намаляване на нивата на eGFR. Пациентите с хиповолемия могат да бъдат по-податливи на тези промени. Инфузия на бъбречна функция може да настъпи след започване на лечение с кангалофлозин. За пациенти с ниво на eGFR2 се препоръчва по-често проследяване на бъбречната функция.

Канаглифлозин може да причини хиперкалиемия. Пациенти с умерена бъбречна дисфункция, приемащи лекарства, които влияят на екскрецията на калий, като калий-съхраняващи диуретици или лекарства, които засягат RAAS, са с повишен риск от развитие на хиперкалиемия. Пациенти с увредена бъбречна функция и пациенти, предразположени към хиперкалиемия, дължащи се на употребата на лекарства или по други медицински причини, изискват периодично проследяване на нивото на калий в кръвния серум след започване на употребата на канаглифлозин.

Гъбични инфекции на гениталиите

Canagliflozin увеличава риска от развитие на гъбични инфекции на гениталните органи. Пациентите с анамнеза за гъбични инфекции на гениталните органи и мъжете, които не са били обрязани, са изложени на по-голям риск. Необходим е подходящ контрол и лечение.

При лечение с канаглофлозин са наблюдавани случаи на реакции на свръхчувствителност (например, генерализирана уртикария), понякога тежки; тези реакции обикновено се появяват в рамките на няколко часа или няколко дни след началото на лечението с канаглифлозин. В случай на реакции на свръхчувствителност е необходимо да се преустанови употребата на канаглифлозин, да се предпише лечение и контрол на признаците и симптомите на тези реакции до тяхното разрешаване.

При пациенти, които са приемали канаглифлозин, е налице повишаване на риска от фрактури на костите, настъпили 12 седмици след началото на лечението. Преди започване на лечението трябва да се обмислят фактори, които водят до повишен риск от фрактури.

Повишен LDL

С канаглифлозин се наблюдава дозо-зависимо увеличение на нивата на LDL. Необходимо е подходящо наблюдение и лечение след започване на лечението с канаглифлозин.

Хипогликемия с комбинирана употреба на инсулин и инсулинови секрети

Известно е, че инсулиновите и инсулиновите секрети предизвикват хипогликемия. Канаглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се комбинира с инсулин или инсулинов секретагог. Следователно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, когато се използва заедно с канаглифлозин, може да е необходимо да се използват по-ниски дози инсулин или инсулинов секретагог.

Влияние върху способността за управление на превозни средства и механизми

Не е установено, че канаглифлозин може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да са наясно с риска от хипогликемия в случай на канаглифлозин като допълнение към инсулиновата терапия или лекарства, които повишават неговата секреция, повишения риск от нежелани реакции, свързани с намаляване на вътресъдовия обем (постурално замаяност) и влошаване на състоянието. управление на превозни средства и механизми в развитието на нежелани реакции.

Условия за съхранение [редактиране]

При температура не по-висока от 30 ° С. Да се ​​съхранява на място, недостъпно за деца.

Търговски имена [редактиране]

Invokana: таблетки, покрити с филм 100 и 300 mg; Джонсън Джонсън

Kanagliflozin

Фармацевтично действие

Селективно инхибира натриев тип 2 глюкозен котранспортер в проксималния тубул, който регулира глюкозната реабсорбция, която води до гликозурия. Отстраняването на глюкоза от кръвната плазма води до диуретичен ефект, което води до намалено систолично кръвно налягане. Намалението на телесното тегло се дължи на загубата на калории, дължащо се на понижение на плазмената концентрация на глюкоза.

Фармакокинетика

След поглъщане в стомашно-чревния тракт се абсорбира до 65%. Максималната плазмена концентрация се достига за 1-2 часа. Комуникацията с плазмените протеини е 99%.

Метаболизъм в черния дроб.

Времето на полуживот е 10-13 часа. Елиминиране чрез бъбреците.

свидетелство

Използва се за лечение на диабет тип 2 като лекарство за монотерапия или като част от комбинирано лечение с инсулин и други хипогликемични лекарства.

Противопоказания

Диабет тип I, бъбречна и чернодробна недостатъчност тежка, кетоацидоза, индивидуална непоносимост, деца под 18-годишна възраст.

дозиране

Вътре, преди закуска, 100-300 mg 1 път на ден.

Най-високата дневна доза: 300 mg.

Най-високата единична доза: 300 mg.

Странични ефекти

Централна и периферна нервна система: замаяност, астения, синкоп, объркване.

Сърдечно-съдова система: ортостатична хипотония, дехидратация, конвулсии, исхемичен инсулт.

Храносмилателна система: жажда, сухота в устата, повръщане, запек, панкреатит.

Мускулно-скелетната система: остеопороза на лумбосакралния гръбначен стълб и бедрената кост.

Дерматологични реакции: сърбеж, акне, хиперхидроза, рядко - фотосенсибилизация.

Отделителната система: глюкозурия, полиурия, сърбеж, парене по време на уриниране, уросепсис.

Репродуктивна система: диспареуния, вулвовагинална кандидоза, баланопостит, инфекции на пикочните пътища.

Специални инструкции

Възраст над 75 години, умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност, свръхчувствителност.

Бременност и кърмене

Препоръки за FDA - категория В. Противопоказани при бременност и кърмене.

Специални инструкции

През първите три месеца от употребата на канаглифлозин не се препоръчва шофиране и работа с движещи се машини.

Аналози на лекарството canagliflozin * (canagliflozin *)

Описание на лекарството

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Механизъм на действие

Доказано е, че при пациенти със захарен диабет се наблюдава повишена бъбречна реабсорбция на глюкоза, която може да допринесе за постоянното повишаване на концентрацията на глюкоза. Натриево-глюкозен котранспортер тип 2 (SGLT2), експресиран в проксимални бъбречни тубули, е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на глюкоза от лумена на тубулите.

Канаглифлозин е инхибитор на тип 2 натриев глюкозен котранспортер. Инхибирайки SGLT2, кангалофлозин намалява реабсорбцията на филтрираната глюкоза и намалява бъбречния праг за глюкоза (PPG), като по този начин увеличава отделянето на глюкоза от бъбреците, което води до намаляване на плазмената глюкоза при използване на инсулин-зависим механизъм при пациенти с диабет тип 2. Повишеното отделяне на глюкоза от бъбреците чрез инхибиране на SGLT2 също води до осмотична диуреза, диуретичният ефект води до намаляване на систоличното кръвно налягане; увеличаването на екскрецията на глюкоза с бъбреците води до загуба на калории и в резултат на намаляване на телесното тегло.

При проучвания фаза III, употребата на канаглифлозин в доза от 300 mg преди хранене води до по-изразено намаляване на постпрандиалното повишаване на концентрацията на глюкоза, отколкото когато се прилага в доза от 100 mg. Този ефект може да се дължи отчасти на локалното инхибиране на чревния транспортер SGLT1, като се вземат предвид временно високите концентрации на канаглифлозин в чревния лумен преди абсорбцията на лекарството (канаглифлозин е SGLT1 инхибитор с ниска активност). В проучвания не е открита малабсорбция на глюкоза при използване на канаглифлозин.

В клинични проучвания, след еднократно и многократно перорално приложение на канаглифлозин при пациенти с диабет тип 2, бъбречният праг за глюкоза намалява дозозависимо, а бъбречната глюкозна екскреция нараства. Първоначалната стойност на бъбречния праг за глюкоза е около 13 mmol / l, като максималното намаление на 24-часовия среден бъбречен праг на глюкозата се наблюдава, когато се използва канаглифлозин в доза от 300 mg 1 път / ден и варира от 4 до 5 mmol / l, което показва нисък риск от хипогликемия по време на лечението. В клинично проучване на канаглифлозин в дози от 100 mg до 300 mg 1 път / ден при пациенти със захарен диабет тип 2 в продължение на 16 дни, понижението на бъбречния праг за глюкоза и увеличаването на екскрецията на глюкоза с бъбреците е постоянно. Концентрацията на глюкоза в кръвната плазма намалява в зависимост от дозата на първия ден от употребата, последвано от постоянно намаляване на плазмената глюкозна концентрация на празен стомах и след хранене.

Употребата на канаглифлозин веднъж в доза от 300 mg преди приема на смесени храни от пациенти с диабет тип 2 причинява забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата и намаляване на постпрандиалната гликемия чрез бъбречни и екстрареални механизми.

В клинични проучвания 60 здрави доброволци са получавали еднократна перорална доза канаглифлозин в доза 300 mg, канаглифлозин в доза от 1200 mg (4 пъти максималната препоръчвана доза), моксифлоксацин и плацебо. Не се наблюдава значителна промяна в QT интервала._в нито при използване на канаглифлозин в препоръчваната доза от 300 mg, нито при използване на канаглифлозин в доза от 1200 mg. Когато се използва канаглифлозин в доза от 1200 mg C_макс Canagliflozina в плазмата е приблизително 1,4 пъти по-висока от максималната C_сс след прием на канаглифлозин в доза от 300 mg 1 път / ден.

В клинични проучвания, употребата на канаглифлозин като монотерапия или в допълнение към терапия с едно или две перорални хипогликемични лекарства води до средна промяна в гликемията на гладно от изходното ниво в сравнение с плацебо от -1,2 mmol / l до -1,9 mmol / l при използване на канаглифлозин в доза 100 и -1.9 mmol / l до -2.4 mmol / l - при използване на канаглифлозин в доза от 300 mg, съответно. Този ефект е бил близък до максимума след първия ден от лечението и се запазва през целия период на лечение.

В клинични проучвания за употребата на канаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към едно или две перорални хипогликемични средства, постпрандиалната гликемия се измерва след провеждане на тест за глюкозен толеранс със стандартизирана смесена закуска. Употребата на канаглифлозин е довела до средно намаляване на нивото на постпрандиалната гликемия в сравнение с първоначалното ниво по отношение на плацебо от -1,5 mmol / l до -2,7 mmol / l - при използване на канаглифлозин в доза от 100 mg и от -2,1 mmol / l до -3,5 mmol / l - когато се използва канаглифлозин и доза от 300 mg, съответно, във връзка с намаляване на концентрацията на глюкоза преди хранене и намаляване на колебанията в нивото на постпрандиалната гликемия.

Проучванията върху употребата на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 показват подобрение на функцията на β-клетките, според оценка на модела на хомеостаза за β-клетъчна функция (индекс на хомеостатичен модел-2% B; HOMA2-% B) и подобрение в степента на секреция на инсулин. провеждане на тест за глюкозен толеранс със смесена закуска.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Съдържанието

Руско име

Латинското наименование на веществото е канаглифлозин

Химично наименование

Брутна формула

Фармакологична група вещества Канаглифлозин

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характерни вещества Канаглифлозин

Хипогликемичен орален агент е инхибитор на натрий-зависимия котранспортен глюкозен тип 2 (SGLT2).

фармакология

Доказано е, че при пациенти със захарен диабет се наблюдава повишена бъбречна реабсорбция на глюкоза, която може да допринесе за постоянното повишаване на концентрацията на глюкоза. SGLT2, експресиран в проксималния бъбречен тубул, е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на глюкозата от тубуловия лумен.

Канаглифлозин е инхибитор на SGLT2. Инхибирайки SGLT2, кангалофлозин намалява реабсорбцията на филтрираната глюкоза и намалява бъбречния праг за глюкоза (PPG), като по този начин увеличава отделянето на глюкоза от бъбреците, което води до намаляване на плазмената глюкоза, използвайки инсулин-независим механизъм при пациенти с диабет тип 2. Повишена глюкозна екскреция чрез бъбреците, чрез инхибиране на SGLT2, също води до осмотична диуреза, диуретичният ефект води до намаляване на SBP; увеличаването на екскрецията на глюкоза с бъбреците води до загуба на калории и в резултат на намаляване на телесното тегло.

При проучвания фаза III, употребата на канаглифлозин в доза от 300 mg преди хранене води до по-изразено намаляване на постпрандиалното повишаване на концентрацията на глюкоза, отколкото когато се прилага в доза от 100 mg. Този ефект може да се дължи отчасти на локалното инхибиране на чревния транспортер SGLT1, като се вземат предвид временно високите концентрации на канаглифлозин в чревния лумен преди абсорбцията на лекарството (канаглифлозин е SGLT1 инхибитор с ниска активност). В проучвания не е открита малабсорбция на глюкоза при използване на канаглифлозин.

В клинични проучвания, след еднократно и многократно перорално приложение на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2, PPG намалява дозо-зависимо, а бъбречната глюкозна екскреция се увеличава. Първоначалната стойност на PPG е около 13 mmol / l, като максималното намаление на 24-часовата средна стойност на PPG се наблюдава, когато се използва канглифлозин в доза от 300 mg 1 път дневно и варира от 4 до 5 mmol / l, което показва нисък риск от хипогликемия по време на лечението. В хода на клинично проучване на канаглифлозин в дози от 100 до 300 mg 1 път дневно за пациенти със захарен диабет тип 2 в продължение на 16 дни, понижаването на PPG и увеличаването на бъбречната екскреция на глюкоза са постоянни. Концентрацията на глюкоза в кръвната плазма намалява в зависимост от дозата на първия ден от употребата, последвано от постоянно намаляване на плазмената глюкозна концентрация на празен стомах и след хранене.

Употребата на канаглифлозин веднъж в доза от 300 mg преди приема на смесени храни от пациенти с диабет тип 2 причинява забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата и намаляване на постпрандиалната гликемия чрез бъбречни и екстрареални механизми.

В клинични проучвания 60 здрави доброволци са получавали еднократна перорална доза канаглифлозин в доза 300 mg, канаглифлозин в доза от 1200 mg (4 пъти максималната препоръчвана доза), моксифлоксацин и плацебо. Не са наблюдавани значими промени в QTc интервала при използване на канаглифлозин в препоръчваната доза от 300 mg или при използване на канаглифлозин в доза от 1200 mg. Когато се използва канаглифлозин в доза от 1200 mg C_макс Kanagliflozina в плазмата е около 1,4 пъти по-висока C_SS след приемане на канаглифлозин в доза от 300 mg веднъж дневно.

Гликемия на празен стомах. В клинични проучвания, употребата на канаглифлозин като монотерапия или в допълнение към терапия с едно или две перорални хипогликемични лекарства води до средна промяна в гликемията на гладно от изходното ниво в сравнение с плацебо от -1,2 до -1,9 mmol / l, когато се използва канаглифлозин в доза. 100 mg и от -1.9 до -2.4 mmol / 1 при доза от 300 mg, съответно. Този ефект е бил близък до максимума след първия ден от лечението и се запазва през целия период на лечение.

Постпрандиална гликемия. В клинични проучвания за употребата на канаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към едно или две перорални хипогликемични средства, постпрандиалната гликемия се измерва след провеждане на тест за глюкозен толеранс със стандартизирана смесена закуска. Употребата на канаглифлозин води до средно намаляване на нивото на постпрандиалната гликемия в сравнение с изходното ниво по отношение на плацебо от -1,5 до -2,7 mmol / l, когато се използва канаглифлозин в доза 100 mg и от -2,1 до -3,5 mmol. / L - при доза от 300 mg, съответно, във връзка с намаляване на концентрацията на глюкоза преди хранене и намаляване на колебанията в нивото на постпрандиалната гликемия.

Функцията на бета клетките. Проучванията върху употребата на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 показват подобрение на функцията на бета-клетките, според модел на хомеостаза за бета-клетъчна функция (оценка на хомеостатичен модел-2% B; HOMA2-% B) и подобрение в степента на секреция на инсулин. при провеждане на тест за глюкозен толеранс със смесена закуска.

Фармакокинетиката на канаглифлозин при здрави доброволци е подобна на фармакокинетиката на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2. След еднократно приемане на канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg от здрави доброволци, кафлифлозин се абсорбира бързо, С_макс в кръвната плазма се постига за 1-2 часа (средна Т_макс ). Плазмата С_макс и AUC на канаглифлозин се увеличава пропорционално на дозата с използването на канаглифозин в дози от 50 до 300 mg. Изглежда крайно t_1/2 възлиза на 10,6 и 13,1 часа при използване на канаглифлозин в дози съответно 100 и 300 mg. Равновесното състояние е достигнато 4–5 дни след началото на терапията с канаглифлозин в доза от 100 или 300 mg 1 път дневно.

Фармакокинетиката на канаглифлозин не зависи от времето, натрупването в плазмата достига 36% след многократно приложение.

Засмукване. Средната абсолютна бионаличност на канаглифлозин е приблизително 65%. Храненето с храни с високо съдържание на мазнини не влияе върху фармакокинетиката на канаглифлозин; следователно, канаглифлозин може да се приема с или без храна. Въпреки това, като се има предвид способността на канаглифлозин да намалява увеличаването на постпрандиалната гликемия, дължаща се на забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата, се препоръчва да се приема канаглифлозин преди първото хранене.

Разпределение. Среда V_SS canaglyflozina след еднократна интравенозна инфузия при здрави доброволци е 119 литра, което показва широко разпространение в тъканите. Канаглифлозин се свързва до голяма степен с плазмените протеини (99%), основно албумин. Комуникацията с протеините не зависи от плазмената концентрация на канаглифлозин и не се променя значително при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност.

Метаболизма. О-глюкуронидирането е основният път за метаболизма на кангаглофлозин. Глюкуронирането се осъществява главно с участието на UGT1A9 и UGT2B4 към два неактивни O-глюкуронидни метаболита. CYP3A4-медиираният (окислителен) метаболизъм на канаглифлозин в човешкото тяло е минимален (приблизително 7%).

Оттегляне. След перорално приложение на еднократна доза от 14 C-канаглифлозин здрави доброволци 41,5; 7 и 3,2% от приложената радиоактивна доза е открита съответно в фекалиите като канглифлозин, хидроксилиран метаболит и О-глюкурониден метаболит. Ентерохепатичната циркулация на канаглифлозин е незначителна.

Приблизително 33% от приложената радиоактивна доза е открита в урината, главно под формата на О-глюкуронидни метаболити (30,5%). По-малко от 1% от дозата се екскретира като непроменен канаглифлозин от бъбреците. Бъбречният клирънс с канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg варира от 1,3 до 1,55 ml / min.

Canagliflozin принадлежи към лекарства с нисък клирънс, средният системен клирънс е около 192 ml / min при здрави индивиди след а / във въвеждането.

Специални групи пациенти

Пациенти с нарушена бъбречна функция. Бъбречната недостатъчност не повлиява C_макс kanagliflozina. В сравнение със здрави доброволци, серумният индикатор на AUC на канаглифлозин при пациенти с лека, умерена и тежка бъбречна недостатъчност се увеличава съответно с 15, 29 и 53%, но е същият при здрави доброволци и пациенти с краен стадий на CRF. Това повишаване на AUC на канаглифлозин не се счита за клинично значимо.

Не се препоръчва употребата на канаглифлозин при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, краен стадий на CRF, при пациенти на диализа. Не се очаква канаглифлозин да е ефективен при тези пациенти.

Отстраняването на канаглифлозин чрез диализа беше минимално.

Пациенти с нарушена чернодробна функция. След употреба на канаглифлозин в доза от 300 mg веднъж, в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, при пациенти с увредена чернодробна функция клас А по скалата на Child-Pugh (нарушена чернодробна функция с лека тежест) показатели С_макс и AUC _∞ увеличават се съответно със 7 и 10% и намаляват с 4% и се увеличават съответно с 11% при пациенти с нарушена чернодробна функция клас В по скалата на Child-Pugh (нарушена чернодробна функция с умерена тежест). Тези разлики не се считат за клинично значими. Не се изисква адаптиране на дозата при пациенти с лека или умерена чернодробна недостатъчност. Няма клиничен опит с канаглифлозин при пациенти с тежко увредена чернодробна функция (клас С по скалата на Child-Pugh), поради което канаглифлозин е противопоказан при тази група пациенти.

Пациенти в напреднала възраст (> 65 години). Според резултатите от фармакокинетичния анализ, базиран на популацията, възрастта не е имала клинично значим ефект върху фармакокинетиката на канаглифлозин.

Деца (14 C-канаглифлозин при здрави доброволци 51,5; 7 и 3,2% от радиоактивната доза са открити в изпражненията съответно канаглифлозин, хидроксилиран метаболит и метаболит на O-глюкуронид).

Приблизително 33% от приетата радиоактивна доза се екскретира в урината, главно като метаболит на О-глюкуронид (30,5%). По-малко от 1% от дозата се екскретира в урината като непроменен канаглифлозин. Бъбречният клирънс на канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg варира от 1,3 до 1,55 ml / min.

Средният системен клирънс на канаглифлозин е приблизително 192 ml / min при здрави доброволци след iv приложение.

Специални групи пациенти

Бъбречна недостатъчност. В едно открито проучване с еднократна доза фармакокинетиката на канаглифлозин 200 mg е оценена при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност (класификация по формулата MDRD-eGFR) и здрави доброволци.

Бъбречната недостатъчност не повлиява C_макс kanagliflozina. В сравнение със здрави доброволци (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2), плазмената AUC на канаглифлозин се увеличава с приблизително 15, 29 и 53% при пациенти с лека (N = 10), умерена (N = 10). 9) и тежка (N = 10) бъбречна недостатъчност, съответно (eGFR от 60 до 2, съответно), но тя е била сходна при пациенти с краен стадий на CRF (N = 8) и здрави доброволци. Установено е, че увеличаването на AUC в такива размери няма клинично значение. Фармакодинамичният отговор към канаглифлозин намалява с увеличаване на тежестта на бъбречната дисфункция (вж. "Предпазни мерки").

Canaglyflozin се екскретира леко чрез хемодиализа.

Чернодробна недостатъчност. В сравнение с индивиди с нормална чернодробна функция, съотношението на геометричните средни стойности C_макс и AUC _∞ Canagliflozin след прием на еднократна доза от 300 mg е съответно 107 и 110% при пациенти от клас А по скалата на Child-Pugh (лека чернодробна недостатъчност) и 96 и 111% при пациенти от клас B по скалата на Child-Pugh (умерена чернодробна недостатъчност).

Тези разлики не се считат за клинично значими. Липсва клиничен опит при пациенти от клас C по скалата на Child-Pugh (тежка чернодробна недостатъчност).

Други групи пациенти. Въз основа на анализ на популационни фармакокинетични проучвания, събрани от 1526 пациенти, възрастта, индексът на телесната маса / телесната маса, полът и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на канаглифлозин.

Не са провеждани проучвания за фармакокинетиката на канаглифлозин при деца.

Употреба на веществото Canagliflozin

Диабет тип 2 при възрастни се комбинира с диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол като монотерапия или като част от комбинирана терапия с други хипогликемични средства, включително инсулин.

Противопоказания

Свръхчувствителност, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза, тежка бъбречна недостатъчност, тежка чернодробна недостатъчност, бременност и кърмене, деца под 18-годишна възраст.

Употреба по време на бременност и кърмене

Категория на действие върху плода от FDA - C.

Не са провеждани проучвания за употребата на канаглифлозин при бременни жени. Проучванията при животни не показват пряк или непряк токсичен ефект върху репродуктивната система. Употребата на canagliflozina е противопоказана по време на бременност.

Канаглифлозин е противопоказан при жени по време на кърмене, тъй като според наличните фармакодинамични / токсикологични данни, получени по време на предклиничните проучвания, канаглифлозин преминава в кърмата.

Странични ефекти на веществото Канаглифлозин

Данните за нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания с канаглифлозин (включително монотерапия и допълнение към терапия с метформин, метформин и производни на сулфонилурея, както и метформин и пиоглитазон) с честота ≥ 2%, се систематизират по отношение на всяка органна система в зависимост от честотата на поява при следната класификация: много често (≥1 / 10); Често (≥1 / 100, 2) и пациенти на възраст> 75 години има по-висока честота на тези нежелани реакции. При провеждане на проучване върху сърдечносъдовите рискове честотата на сериозните нежелани реакции, свързани с намаляване на интраваскуларния обем, не се е повишила, когато се използва канглифлозин, а случаите на прекъсване на лечението поради развитие на нежелани реакции от този тип не са редки.

Хипогликемия, когато се използва като допълнение към инсулиновата терапия или чрез повишаване на нейната секреция

Употребата на канаглифлозин като допълнение към лечението с инсулин или производни на сулфонилурея е свързана с повишаване на честотата на хипогликемия. Това е в съответствие с очакваното повишаване на честотата на хипогликемията в случаите, когато лекарството, чието използване не е съпътствано от развитието на това състояние, се добавя към инсулин или лекарства, които увеличават неговата секреция (например, сулфонилурейни производни).

Промени в лабораторните параметри

Повишена серумна концентрация на калий. Случаи на повишена серумна концентрация на калий (> 5,4 mekv / l и 15% по-висока от първоначалната концентрация) са наблюдавани при 4,4% от пациентите, приемащи канаглифлозин 100 mg, 7% от пациентите, приемащи канаглифлозин 300 mg, и 4% от пациентите., 8% от пациентите, получаващи плацебо. Понякога е имало по-изразено повишаване на серумната концентрация на калий при пациенти с намалена умерена бъбречна функция, които преди това са имали повишаване на концентрацията на калий и / или които са получили няколко лекарства, които намаляват екскрецията на калий (калий-спестяващи диуретици и АСЕ инхибитори). Като цяло, повишаването на концентрацията на калий е преходно и не изисква специално лечение.

Повишени концентрации на серумен креатинин и урея. През първите 6 седмици след началото на лечението е наблюдавано леко средно увеличение на концентрацията на креатинин (30%) в сравнение с първоначалното ниво, наблюдавано на всеки етап от лечението, е било 2% с канаглифлозин 100 mg, 4,1% с доза канаглифлозин t 300 mg и 2,1% за плацебо. Тези намаления на скоростта на гломерулната филтрация често са преходни и към края на проучването подобно намаляване на скоростта на гломерулната филтрация се наблюдава при по-малко пациенти. Според комбиниран анализ на пациенти с умерено тежка бъбречна недостатъчност, делът на пациентите с по-значително намаляване на скоростта на гломерулната филтрация (> 30%) в сравнение с изходното ниво, наблюдаван на всеки етап от лечението, е 9,3% с канаглифлозин 100 mg, 12,2%, когато се използва в доза от 300 mg и 4,9%, когато се прилага плацебо. След преустановяване на приема на канаглифлозин, тези промени в лабораторните индекси претърпяват положителна тенденция или се връщат към първоначалното ниво.

Повишаване на концентрацията на LDL. Наблюдавано е дозо-зависимо увеличение на концентрацията на LDL при употребата на канаглифлозин. Средните промени в нивата на LDL в сравнение с плацебо са 0,11 mmol / L (4,5%) и 0,21 mmol / L (8%) съответно с канаглифлозия в дози от 100 и 300 mg. Средните изходни стойности на концентрацията на LDL са 2,76; 2,7 и 2,83 mmol / l при използване на канаглифлозин в дози съответно 100 и 300 mg и плацебо.

Повишена концентрация на хемоглобина. Когато се използва канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg, се наблюдава леко увеличение на средната процентна промяна в концентрацията на хемоглобина от изходното ниво (съответно 3,5 и 3,8%) в сравнение с леко намаление в групата на плацебо (-1,1%). Налице е сравнимо малко увеличение на средната процентна промяна в броя на еритроцитите и хематокрита в сравнение с изходното ниво. При повечето пациенти е наблюдавано повишаване на концентрацията на хемоглобина (> 20 g / l) при 6% от пациентите, приемащи канаглифлозин 100 mg, 5,5% от пациентите, приемащи канаглифлозин 300 mg и 1% от пациентите, получаващи плацебо t, Повечето от стойностите остават в нормалните граници.

Намалена концентрация на пикочна киселина в серума. Когато се използва канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg, се наблюдава умерено намаляване на средната концентрация на пикочна киселина от изходното ниво (-10.1 и –10.6%, съответно) в сравнение с плацебо, с леко повишение на средната концентрация от изходното ниво (1, 9%). Намаляването на серумната концентрация на пикочна киселина в канаглифлозиновите групи е максимално или близко до максимума на 6-тата седмица и се запазва по време на терапията. Наблюдава се преходно повишаване на концентрацията на пикочна киселина в урината. Според резултатите от комбинирания анализ на употребата на канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg, е показано, че честотата на нефролитиаза не е повишена.

Безопасност по отношение на CCC

Не е наблюдавано повишаване на сърдечносъдовия риск с канаглифлозин в сравнение с плацебо групата.

По-долу и в други раздели на това описание са описани следните важни нежелани реакции: t

- хипотония (виж "Предпазни мерки");

- нарушена бъбречна функция (виж "Предпазни мерки");

- хиперкалиемия (виж "Предпазни мерки");

- хипогликемия с едновременна употреба на инсулин и стимуланти на неговата секреция (вж. "Предпазни мерки");

- гъбични инфекции на гениталните органи (виж "Предпазни мерки");

- реакции на свръхчувствителност (виж "Предпазни мерки");

- костни фрактури (виж “Предпазни мерки”);

- повишени нива на LDL (вж. "Предпазни мерки").

Резултатите от клиничните изпитвания

Тъй като клиничните проучвания са провеждани с различен набор от състояния, честотата на наблюдаваните нежелани реакции в тези проучвания може да не съвпада с тази, получена при други проучвания и наблюдавани в клиничната практика.

Група от плацебо контролирани проучвания

Проведени са 4 плацебо-контролирани клинични изпитвания с продължителност 26 седмици. В едно проучване, канаглифлозин се използва като монотерапия и в три опита - като допълнителна терапия - с метформин, метформин + производно на сулфонилурея или метформин + пиоглитазон. Общо 1667 пациенти са получили канаглифлозин, средната продължителност на експозиция на канаглифлозин е 24 седмици. Пациентите получават веднъж дневно канаглифлозин в доза от 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) или плацебо (N = 646). Средната възраст на пациентите в популацията е 56 години, а 2% от пациентите са над 75%. Мъжете съставляват 50% от населението, 72% от пациентите принадлежат на бялата раса, 12% са азиатци и 5% са негроиди или афроамериканци. В началото на клиничните проучвания всички пациенти са имали средно 7,3 години диабет, средната концентрация на HbA_1в 8%, а 20% от тях са имали микроваскуларни усложнения поради диабет. Функцията на бъбреците в началото на клиничните изпитвания е с нормална или умерена степен на увреждане (средната стойност на скоростта на гломерулната филтрация в бъбреците от нивото на креатинин в кръвта, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

По-долу са обобщени често срещаните нежелани реакции, свързани с употребата на канаглифлозин и наблюдавани по време на тези 4 плацебо-контролирани проучвания. Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, не са наблюдавани по време на клиничните проучвания, по-често, когато се използва канаглофозин, отколкото плацебо, и са наблюдавани при ≥ 2% от пациентите, приемащи канаглифлозин 100 или 300 mg. Данните са дадени в проценти; Първата цифра е групата на плацебо (N = 646), втората е групата, която е приемала 100 mg канаглифлозин (N = 833), а третият е приемал канаглифлозин 300 mg (N = 834).

Гъбични инфекции на женските полови органи (включват следните дефиниции: вулвовагинална кандидоза, вулвовагинална гъбична инфекция, вълвовагинит, вагинална инфекция, вълвит и гъбична инфекция на гениталиите; процентът се изчислява по броя на женските пациенти във всяка група в знаменателя - плацебо (N = 312), канаглифлозин 100 mg (N = 425) и канаглифлозин 300 mg (N = 430): 3.2, 10.4 и 11.4%.

Инфекции на пикочните пътища (включително следните определения - инфекция на пикочните пътища, цистит, бъбречна инфекция и уросепсис): 4; 5,9 и 4,3%.

Повишено уриниране (включва следните дефиниции - полиурия, полакиурия, увеличение на обема на урината, персистиращо уриниране до уриниране и ноктурия): 0,8; 5.3 и 4.6%.

Гъбични инфекции на мъжките генитални органи (включват следните определения - баланит или баланопостит, кандидат баланит и гъбична инфекция на гениталиите; процентното съотношение се изчислява по броя на мъжете от всяка група в знаменателя - плацебо (N = 334), канаглифлозин 100 mg (N = 408) ) и канаглифлозин 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 и 3,7%.

Vulvovaginal сърбеж: 0; 1.6 и 3%.

Жажда (включва следните определения - жажда, сухота в устата и полидипсия): 0,2; 2.8 и 2.3%.

Гадене: 1.5; 2.2 и 2.3%.

Друга често срещана нежелана реакция, която се наблюдава по-често при пациенти приемащи канаглифлозин 100 mg (1,8%) и 300 mg (1,7%), отколкото в групата на плацебо (0,8%), е коремна болка.

Клинични проучвания с плацебо контрол и активен контрол

Случаи на нежелани реакции за канаглифлозин също са оценени при по-голям брой пациенти, които са участвали в клинични проучвания с плацебо контрол и активен контрол.

По-долу са обобщени данните от осем клинични проучвания, включващи 6177 пациенти, които са приемали канаглифлозин. Средната експозиция на канаглифлозин е 38 седмици, 1832 пациенти получават канаглифлозин повече от 50 седмици. Пациентите са приемали канаглифлозин в доза 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) или сравнително лекарство (N = 3262) 1 път на ден. Средната възраст на пациентите в популацията е 60 години, 5% от пациентите са на възраст над 75 години. Мъжете представляват 58% от населението, 73% от пациентите принадлежат на бялата раса, 16% са азиатци и 4% са негроиди или афроамериканци. Към момента на започване на клиничните изпитвания, всички пациенти са имали средно 11 години диабет, средната концентрация на HbA_1в 8%, а 33% от тях са имали микроваскуларни усложнения поради диабет. Функцията на бъбреците в началото на клиничните изпитвания е била нормална или леко увредена (средната скорост на гломерулната филтрация в бъбреците за кръвен креатинин, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Видът и честотата на често срещаните нежелани реакции, наблюдавани в тази група от 8 клинични проучвания, съответстват на тези, посочени по-горе в плацебо-контролираните проучвания. В допълнение към горното, използването на канаглифлозин е свързано и с такива нежелани реакции като повишена умора (1,7% за лекарството за сравнение и съответно 2,2 и 2% за канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно) и загуба на сила или енергия (т.е. астения) (0,6% за референтното лекарство и 0,7 и 1,1% съответно за канаглифлозин в доза 100 и 300 mg).

Честотата на панкреатит (остра или хронична) е 0.9; 2,7 и 0,9 на 1000 пациент-години експозиция за лекарството за сравнение и канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно.

Нежелани реакции, свързани със свръхчувствителност (включително еритема, обрив, сърбеж, уртикария и ангиоедем) са наблюдавани при 3; 3,8 и 4,2% от пациентите получават съответно лекарство за сравнение и канаглифлозин в доза съответно 100 и 300 mg. При 5 пациенти са наблюдавани тежки случаи на реакции на свръхчувствителност при употребата на канаглифлозин, включително 4 случая на уртикария и 1 случай на дифузен обрив и уртикария, които са настъпили в рамките на няколко часа след началото на лечението с канаглифлозин. Сред тези пациенти 2 души са спрели приема на канаглифлозин. При 1 пациент с уртикария имаше рецидив след възобновяване на канаглифлозин.

Нежелани реакции, свързани с фоточувствителност (включително реакция на фоточувствителност, полиморфен фотодерматит и слънчево изгаряне), се наблюдават в 0,1; 0,2 и 0,2% от пациентите, получаващи сравнително лекарство и канаглифлозин в доза съответно 100 и 300 mg.

Други нежелани реакции, които се появяват по-често с кангалофлозин, отколкото референтното лекарство, са изброени по-долу.

Нежелани реакции, свързани с намаляване на обема на междуклетъчната течност

Канаглифлозин причинява осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем. В клинични проучвания лечението с канаглифлозин се свързва с доза-зависимо увеличение на броя на случаите на нежелани реакции, свързани с намаляване на обема на извънклетъчната течност (например, хипотония, постурално замаяност, ортостатична хипотония, синкоп и дехидратация). Това увеличение е наблюдавано при пациенти, които са получили 300 mg канаглифлозин. Най-голямото увеличение на честотата на нежеланите реакции, свързани с намаляване на обема на междуклетъчната течност, е свързано с три фактора: използване на бримкови диуретици, умерена бъбречна недостатъчност (eGFR от 30 до 2) и възраст 75 и повече години (виж "Предпазни мерки"). Процентът на пациентите, при които е наблюдавана най-малко една нежелана реакция, свързана с намаляване на обема на междуклетъчната течност (група от 8 клинични проучвания) е (лекарство за сравнение, включително плацебо; канаглифлозин 100 mg и канаглифлозин 300 mg):

- общото население е 1,5; 2.3 и 3.4%;

- пациенти на възраст 75 и повече години - 2.6; 4,9 и 8,7%;

- пациенти с eGFR 2 - 2.5; 4.7 и 8.1%;

- пациенти, приемащи диуретици на бримката - 4.7; 3.2 и 8.8%.

Всички пациенти могат да имат повече от един от горните рискови фактори.

В група от 9 клинични проучвания със средно 85 седмично лечение с канаглифлозин, делът на пациентите, при които се наблюдава спад, е 1,3; 1.5 и 2.1% за приемане на сравнителното лекарство и канаглифлозин в доза съответно 100 и 300 mg. Максималният риск от падане на случаите е наблюдаван при пациенти през първите няколко седмици от лечението с канаглифлозин.

Бъбречна дисфункция

Употребата на канаглифлозин се свързва с дозозависимо увеличение на нивата на серумния креатинин и съпътстващо спадане на нивата на eGFR. Средният брой такива случаи е бил по-висок при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност до началото на клиничните изпитвания.

В четирите плацебо-контролирани проучвания, при които пациентите са имали нормално или леко увреждане на бъбреците преди тестване, делът на пациентите, които са имали поне един случай на значително нарушение на бъбречната функция (eGFR 2 и 30% под първоначалното ниво), възлиза на 2 1; 2% и 4,1% в групата на плацебо и при пациенти, които са получили съответно 100 и 300 mg канаглифлозин. В края на курса на лечение се наблюдава значително влошаване на бъбречната функция при 0,5; 0,7% и 1,4% от пациентите, получаващи плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg.

В клинични проучвания с пациенти с умерена степен на бъбречна дисфункция (първоначална eGFR от 30 до 2; средната първоначална стойност на eGFR е 39 ml / min / 1,73 m 2), делът на пациентите, които са имали поне един случай на значително влошаване на бъбречната функция ( eGFR е с 30% под първоначалното ниво), е 6.9; В групата на плацебо и 22,5% в групата на плацебо и при пациенти, които са получили съответно 100 и 300 mg канаглифлозин. В края на курса на лечение се наблюдава значително влошаване на бъбречната функция при 4.6; 3,4 и 2,2% от пациентите, получавали плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg. В популации от пациенти с умерено увредена бъбречна функция (N = 1085) и първоначално ниво на eGFR от 30 до 2 (средна първоначална стойност на eGFR от 48 ml / min / 1,73 m 2), общият брой на случаите на значително увреждане на бъбречната функция е по-нисък, но дозозависим увеличаване на броя на такива случаи в сравнение с плацебо.

Употребата на канаглифлозин се свързва с повишаване на честотата на нежеланите реакции, свързани с нарушена бъбречна функция (например повишаване на нивата на креатинина в кръвта, намаляване на скоростта на гломерулната филтрация, намаляване на бъбречната функция и бъбречна недостатъчност), особено при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност.

В тази група проучвания честотата на нежеланите реакции, свързани с бъбречната функция при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност, е 3,7; 8,9 и 9,3% в групите, получаващи плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg. Прекратяване на лечението поради нежелани реакции, свързани с нарушена бъбречна функция, се изисква в 1; 1.2 и 1.6% от случаите в съответните групи (виж “Предпазни мерки”).

Гъбични инфекции на гениталиите

В четири плацебо-контролирани проучвания при 3,2 се срещат гъбични инфекции на женските генитални органи (например, вулвовагинална гъбична инфекция, вулвовагинална кандидоза и вулвовагинит); 10,4 и 11,4% от пациентите, приемащи плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg. Пациентите с анамнеза за гъбични инфекции на гениталните органи са по-чувствителни към развитието на тези нежелани реакции в отговор на употребата на канаглифлозин. Пациентите, които са развили гъбична инфекция на гениталните органи в отговор на употребата на канаглифлозин, са по-склонни към рецидив и изискват лечение с перорални или локални противогъбични и антимикробни лекарства. 0% от жените в групата на плацебо и 0,7% от жените, които са приемали канаглифлозин, се нуждаят от прекратяване на лечението поради гъбични инфекции на гениталните органи (вж. "Предпазни мерки").

В тази група от четири плацебо-контролирани клинични проучвания, гъбични инфекции на мъжките генитални органи (например, кандидат баланит, баланопостит) възникват при 0,6; 4.2 и 3.7% от мъжете, които са получавали плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg. Инфекциите на мъжките полови органи обикновено се наблюдават по-често при мъже, които не са извършвали обрязване и при мъже с баланит или баланопостит в историята. Мъжете, които са развили гъбична инфекция на гениталните органи в отговор на употребата на канаглифлозин, е по-вероятно да имат рецидивиращи инфекции (22% са приемали канаглифлозин в сравнение с тези в групата на плацебо) и се нуждаят от лечение с перорални или локални противогъбични и антимикробни лекарства, отколкото пациентите, които са получили лекарството сравнение.

При мъжете делът на пациентите, които се нуждаят от прекратяване на лечението поради гъбични инфекции на гениталните органи, е бил 0% съответно в групата на плацебо и 0,5% в групата на канаглифлозин. Комбинираният анализ на 8 контролирани клинични проучвания разкрива 0,3% от случаите на фимоза при пациенти, които не са подложени на обрязване и получават canfliflozin, и 0,2% от случаите, изискващи обрязване за лечение на фимоза (вж. "Предпазни мерки").

Във всички клинични проучвания, хипогликемията се определя като всяко събитие, свързано със симптомите, където е документирана биохимичната хипогликемия (всяко ниво на глюкоза е ≤70 mg / dL). Тежка хипогликемия се определя като събитие, свързано с хипогликемия, когато пациентът се нуждаеше от помощ от друго лице, за да се възстанови, поради загуба на съзнание или остър пристъп (независимо дали е имало биохимично документиран епизод с ниска глюкоза). При клинични проучвания с индивидуално лечение епизодите на хипогликемия се появяват по-често при едновременно приложение на инсулин или сулфонилурея (вж. "Предпазни мерки"). По-долу са обобщени случаи на хипогликемия в контролирани клинични проучвания. Първият брой е броят на пациентите, които са имали епизоди на хипогликемия; в скоби - процент от броя на участниците в дадена група.

Монотерапия с канаглофлозин, общо случаи: плацебо (N = 192) - 5 (2,6%); канаглифлозин 100 mg (N = 195) - 7 (3.6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин (26 седмици), при всички случаи: плацебо (N = 183) - 3 (1,6%); канаглифлозин 100 mg (N = 368) - 16 (4.3%); Канаглифлозин 300 mg (N = 367) - 17 (4.6%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин (26 седмици), тежки случаи: плацебо (N = 183) - 0 (0%); канаглифлозин 100 mg (N = 368) -1 (0.3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0.3%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин (52 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 482) - 165 (34,2%); канаглифлозин 100 mg (N = 483) - 27 (5.6%); Канаглифлозин 300 mg (N = 485) - 24 (4.9%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин (52 седмици), тежки случаи: плацебо (N = 482) - 15 (3,1%); канаглифлозин 100 mg (N = 483) -2 (0.4%); Канаглифлозин 300 mg (N = 485) - 3 (0.6%).

Канаглифлозин в комбинация със сулфонилурея (18 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 69) - 4 (5,8%); канаглифлозин 100 mg (N = 74) - 3 (4.1%); Канаглифлозин 300 mg (N = 72) - 9 (12.5%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин и сулфонилурея (26 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 156) - 24 (15,4%); канаглифлозин 100 mg (N = 157) - 43 (27.4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30.1%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин и сулфонилурея (26 седмици), тежки случаи: плацебо (N = 156) - 1 (0,6%); канаглифлозин 100 mg (N = 157) -1 (0.6%); Канаглифлозин 300 mg (N = 156) - 0.

Канаглифлозин в комбинация с метформин и сулфонилурея (52 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 378) - 154 (40,7%); канаглифлозин 300 mg (N = 377) - 163 (43.2%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин и сулфонилурея (52 седмици), тежки случаи: плацебо (N = 378) - 13 (3,4%); Канаглифлозин 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Канаглифлозин в комбинация с метформин и пиоглитазон (26 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 115) - 3 (2,6%); канаглифлозин 100 mg (N = 113) - 3 (2.7%); Канаглифлозин 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Канаглифлозин в комбинация с инсулин (18 седмици), във всички случаи: плацебо (N = 565) - 208 (36,8%); канаглифлозин 100 mg (N = 566) - 279 (49.3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48.6%).

Канаглифлозин в комбинация с инсулин (18 седмици), тежки случаи: плацебо (N = 565) - 14 (2,5%); канаглифлозин 100 mg (N = 566) - 10 (1.8%); Канаглифлозин 300 mg (N = 587) - 16 (2.7%).

Разпространението на костните фрактури е оценено в група от девет клинични проучвания със средна продължителност на експозиция 85 гаглофлозин. Честотата на установената костна фрактура е 1,1; 1.4 и 1.5 на 100 пациент-години наблюдение в групите на лекарството за сравнение, канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно. Фрактури са наблюдавани не по-рано от 12 седмици след началото на лечението, по-наподобяващи леки наранявания (например падане от височина, която не води до височина на лицето) и са ограничени до горните крайници (виж “Предпазни мерки”).

Промени в лабораторните параметри и резултати от визуални изследователски методи

Повишен серумен калий. В популации от пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (eGFR от 45 до 2), които са участвали в клинични проучвания (N = 723), повишаване на серумните нива на калий> 5,4 meq / l и 15% по-високо от първоначалното ниво се наблюдава при 5, 3; 5 и 8,8% от пациентите, получаващи плацебо, съответно канаглифлозин 100 и 300 mg. Значително повишение на калия (≥6,5 mEq / L) е наблюдавано при 0,4% от пациентите, получаващи плацебо, не е наблюдавано при пациенти, приемащи канаглифлозин 100 mg, и е наблюдавано при 1,3% от пациентите, приемащи канаглифлозин 300 mg.

Повишени серумни нива на калий са наблюдавани по-често при пациенти с първоначално ниво на калий над нормалното. Сред пациентите с умерена бъбречна недостатъчност приблизително 84% са получавали лекарства, влияещи на екскрецията на калий, като калий-съхраняващи диуретици, АСЕ инхибитори и блокери на ангиотензин рецепторите (вж. "Предпазни мерки").

Повишени серумни нива на магнезий. Малко след началото на лечението с канаглифлозин (за 6 седмици) се наблюдава дозо-зависимо увеличение на серумните нива на магнезий, което се поддържа по време на лечението. В група от четири плацебо-контролирани клинични проучвания средната промяна в серумните нива на магнезий е била 8,1% и 9,3% за групи, които са приемали канаглифлозин съответно при 100 и 300 mg, в сравнение с -6,6% за групата на плацебо. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност серумните нива на магнезий се увеличават с 0,2; 9,2 и 14,8% в групите с плацебо, канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно.

Повишени нива на серумния фосфат. При употребата на канаглифлозин е наблюдавано дозо-зависимо увеличение на нивата на серумния фосфат. В група от четири плацебо-контролирани клинични проучвания, средната процентна промяна в нивата на серумния фосфат е била 3,6% и 5,1% за групи, които са получавали съответно 100 и 300 mg canflufluine, в сравнение с 1,5% за групата на плацебо. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност средното ниво на серумния фосфат се повишава с 1,2; 5 и 9,3% в групите с плацебо, канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно.

Повишен LDL холестерол и не-HDL холестерол. В група от четири плацебо-контролирани клинични проучвания е наблюдавано дозо-зависимо увеличение на нивото на LDL с канглифлозин. Средната промяна (процентна промяна) от изходното ниво на LDL в сравнение с плацебо е била 4,4 mg / dl (4,5%) и 8,2 mg / dl (8%) съответно с канаглифлозин 100 и 300 mg. Средното начално ниво на LDL във всички групи варира от 104 до 110 mg / dL (виж "Предпазни мерки").

Дозо-зависимо увеличение на не-HDL холестерол се наблюдава, когато се използва канаглифлозин. Средната промяна (процентна промяна) от първоначалното ниво на не-HDLP по отношение на плацебо е 2,1 mg / dl (1,5%) и 5,1 mg / dl (3,6%) с канаглифлозин 100 и 300 mg, съответно. Средното начално ниво на не-LPVP във всички групи варира от 140 до 147 mg / dL.

Повишено ниво на хемоглобина. В група от четири плацебо-контролирани клинични проучвания средната промяна (процентна промяна) от първоначалното ниво на хемоглобина е −0,18 g / dl (-1,1%) за групата на плацебо и 0,47 g / dl (3,5%). и 0.51 g / dl (3.8%) за групи, получаващи съответно 100 и 300 mg канаглифлозин. Средното начално ниво на хемоглобина във всички групи е приблизително 14,1 g / dL. До края на лечението, 0,8; 4 и 2,7% от пациентите, получаващи съответно плацебо, канаглифлозин 100 и 300 mg, имат ниво на хемоглобин по-високо от VGN.

Намалена минерална плътност на костите. Костната минерална плътност е измерена при 714 възрастни пациенти (средна възраст 64 години) в клинични изпитвания с използване на двуфотонна рентгенова абсорбциометрия. В продължение на 2 години пациентите, разпределени на случаен принцип в групи от канаглифлозин 100 и 300 mg, са имали намаление на минералната плътност на костите (след корекция за плацебо) на бедрената кост съответно с 0,9 и 1,2%, а на лумбалния отдел на гръбначния стълб - 0,3 и 0,7%. % съответно. В допълнение, понижение на костната минерална плътност (след корекция за плацебо) е 0,1% в шийката на бедрената кост за двете дози канаглифлозин и 0,4% в дисталната предмишница при пациенти, разпределени на случаен принцип в групата на канаглифлозин 300 mg. Промяната в областта на дисталната предмишница при пациенти, разпределени на случаен принцип към групата на канаглифлозин 100 mg, е (след корекция за плацебо) 0%.

взаимодействие

Лекарствени взаимодействия (in vitro данни)

Канаглифлозин не индуцира експресията на CYP450 системните изоензими (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP1A2) в културата на човешки хепатоцити. Той също не инхибира цитохром Р450 изоензимите (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1) и слабо инхибира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, според лабораторни проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми. In vitro проучванията показват, че канаглифлозин е субстрат на ензимите UGT1A9 и UGT2B4, метаболизиращи лекарства и носители на лекарства от P-gp и MRP2. Канаглифлозин е слаб инхибитор на P-gp.

Канаглифлозин е минимално подложен на окислителен метаболизъм. По този начин, клинично значимият ефект на други лекарства върху фармакокинетиката на канаглифлозин през цитохром Р450 системата е малко вероятно.

Ефект на други лекарства върху канаглифлозин

Клиничните данни показват нисък риск от значими взаимодействия с едновременно прилагани лекарства.

Лекарства, индуциращи ензимите от семейството UDF-GT (UGT) и лекарствените носители

Едновременна употреба с рифампицин - неселективен индуктор на редица UGT фамилни ензими и лекарствени носители, включително UGT1A9, UGT2B4, P-gp и MRP2, - намаляват експозицията на канглифлозин. Намаляването на експозицията на канаглифлозин може да доведе до намаляване на неговата ефективност. Ако е необходимо да се определи индуктор на UGT фамилни ензими и лекарствени носители (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) едновременно с канаглифлозин, е необходимо да се контролира концентрацията на гликирания хемоглобин HbA_1в при пациенти, приемащи канаглифлозин в доза от 100 mg 1 път дневно, и да осигурят възможността за увеличаване на дозата на канаглифлозин до 300 mg 1 път дневно, ако е необходим допълнителен контрол на гликемията.

Лекарства, които инхибират ензимите на UDF-GT семейството (UGT) и носителите на лекарства

Пробенецид. Комбинираното използване на канаглифлозин с пробенецид, неселективен инхибитор на няколко ензима от UGT семейството и носители на лекарството, включително UGTIA9 и MRP2, не е имало клинично значим ефект върху фармакокинетиката на канаглофлозин. Тъй като канаглифлозин претърпява глюкурониране на два различни ензима от семейството на UGT, и глюкуронирането се характеризира с висока активност / нисък афинитет, развитието на клинично значими ефекти на други лекарства върху фармакокинетиката канаглифлозин чрез глюкурониране не е вероятно.

Циклоспорин. Клинично значимо фармакокинетично взаимодействие с едновременна употреба на канаглифлозин с циклоспорин - инхибитор на P-gp, CYP3A и няколко носители на лекарства, включително MRP2, - не се наблюдава. Беше отбелязано развитието на неизразени, преходни приливи с едновременна употреба на кангалофлозин и циклоспорин. Не се препоръчва коригиране на дозата на канаглифлозин. Не се очакват значими лекарствени взаимодействия с други P-gp инхибитори.

По-долу са обобщени данни за ефекта от споделянето на лекарства върху експозицията на канаглифлозин (показва съотношението на средните геометрични стойности на AUC и C_макс с назначаването на съпътстващи лекарства и без него; няма ефект = 1; 90% доверителен интервал). При еднократно назначаване на съпътстващи лекарства са дадени стойностите на AUC. _INF, с многократно - за AUC ₂₄. В следните случаи не се изисква коригиране на дозата на cangliglozin.

При комбинираната употреба на циклоспорин 400 mg веднъж и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно в продължение на 8 дни, показателите AUC и C_макс калифлозин е съответно 1,23 (1,19-1,27) и 1,01 (0,91-1,11).

При комбинирана употреба на комбинация от етинил естрадиол 0.03 mg + левоноргестрел 0.15 mg веднъж и канаглифлозин 200 mg веднъж дневно за 6 дни AUC и C индикатори_макс калифлозин са съответно 0,91 (0,88-0,94) и 0,92 (0,84-0,99).

При съвместно приложение на хидрохлоротиазид 25 mg 1 път дневно в продължение на 35 дни и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно в продължение на 7 дни AUC и C индикатори_макс кааглифлозин е съответно 1.12 (1.08–1.17) и 1.15 (1.06–1.25).

При комбинирана употреба на метформин 2000 mg еднократно и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно в продължение на 8 дни, показателите AUC и C_макс кааглифлозин е съответно 1,1 (1,05-1,15) и 1,05 (0,96-1,16).

При комбинирана употреба на пробенецид 500 mg 2 пъти дневно в продължение на 3 дни и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно за 17 дни AUC и C индикатори_макс калифлозин е 1.21 (1.16-1.25) и 1.13 (1-1.28), съответно.

При комбинираната употреба на рифампицин 600 mg 1 път дневно в продължение на 8 дни и канаглифлозин 300 mg веднъж AUC и C индикатори t_макс калифлозин е 0,49 (0,44 - 0,54) и 0,72 (0,61 - 0,84), съответно.

Влияние на канаглифлозин върху други лекарства

В клинични проучвания kanagliflozin няма значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, орални контрацептиви (етинил левоноргестрел), глибенкламид, симвастатин, парацетамол или варфарин с данните, получени ин виво и показващи ниска способност за индуциране на лекарствени взаимодействия със субстрати изоензими CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органичен катионен носител (ОСТ).

Дигоксин. Canagliflozin има слаб ефект върху плазмените концентрации на дигоксин. Пациентите, приемащи дигоксин, трябва да бъдат правилно проследявани.

По-долу са обобщени данни за ефекта от съвместното използване на канаглифлозин върху експозицията на съпътстващи лекарства_макс с назначаването на съпътстващи лекарства и без него; няма ефект = 1; 90% доверителен интервал). При еднократно назначаване на съпътстващи лекарства са дадени стойностите на AUC. _INF, с многократно - за AUC ₂₄, за парацетамол - за AUC _0-12. В следните случаи не е необходимо коригиране на дозата на съпътстващите лекарства.

При комбинирана употреба на дигоксин 0,5 mg 1 път на първия ден, след това 0,25 mg 1 път дневно в продължение на 6 дни и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно за 7 дни AUC и C индикатори_макс дигоксин е съответно 1,2 (1,12-1,28) и 1,36 (1,21–1,53).

При комбинирана употреба на комбинация от етинил естрадиол 0.03 mg + левоноргестрел 0.15 mg веднъж и канаглифлозин 200 mg веднъж дневно в продължение на 6 дни AUC и C_макс етинил естрадиол е 1.07 (0.99–1.15) и 1.22 (1.1–1.35) и левоноргестрел - 1.06 (1–1.13) и 1.22 (1.11–1) 35) съответно.

При съвместно приложение на глибенкламид 1,25 mg веднъж и канаглифлозин 200 mg 1 път дневно в продължение на 6 дни AUC и C_макс глибенкламид е 1,02 (0,98-1,07) и 0,93 (0,85-1,01); 3-цис-хидроксиглибенкламид - 1.01 (0.96–1.07) и 0.99 (0.91–1.08) и 3-транс-хидроксиглибенкламид - 1.03 (0.97–1.09) и 0.96 (0.88–1.04), съответно.

При комбинирано приложение на хидрохлоротиазид 25 mg 1 път дневно в продължение на 35 дни и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно в продължение на 7 дни AUC и C_макс хидрохлоротиазид съответно е 0.99 (0.95–1.04) и 0.94 (0.87–1.01).

При комбинирана употреба на метформин 2000 mg и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно в продължение на 8 дни AUC и C_макс метформин е съответно 1,2 (1,08-1,34) и 1,06 (0,93-1,2).

При комбинирана употреба на парацетамол 1000 mg веднъж и канаглифлозин 300 mg 2 пъти дневно в продължение на 25 дни AUC и C_макс парацетамол е 1.06 (0.98–1.14) и 1 (0.92–1.09), съответно.

При едновременна употреба на симвастатин 40 mg еднократно и канаглифлозин 300 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни AUC и C_макс симвастатин е 1.12 (0.94–1.33) и 1.09 (0.91–1.31), а симвастатиновата киселина е 1.18 (1.03–1.35) и 1.26 (1, Съответно 1–1.45).

При комбинираната употреба на варфарин 30 mg веднъж и канаглифлозин 300 mg 1 път дневно за 12 дни AUC и C_макс (R) -варфарин е 1.01 (0.96–1.06) и 1.03 (0.94–1.13), (S) -варфарин - 1.06 (1–1.12) и 1, 01 (0.9–1.13) и INR-1 (0.98–1.03) и 1.05 (0.99–1.12), съответно.

Индуктори на ензими от семейството UDF-GT (UGT)

Рифампицин. Комбинираното използване на канаглифлозин с рифампицин, неселективен индуктор на редица ензими от UGT семейството, включително UGT1A9, UGT2B4, намалява AUC на канаглифлозин с 51%. Подобно намаляване на експозицията на канаглифлозин може да намали неговата ефективност. Ако е необходимо, съвместното използване на такива UGT индуктори (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) с канаглифлозин трябва да обмисли повишаване на дозата до 300 mg веднъж дневно, ако пациентите са толерантни към доза от 100 mg веднъж дневно, имат eGFR> 60 ml / min. / 1,73 m 2 и изискват допълнителен гликемичен контрол. При пациенти с 45 до 2 eGFR, които получават едновременно терапия с UGT индуктор и изискват допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли друго антихипергликемично лечение.

Дигоксин. При едновременно приложение на канаглифлозин 300 mg и дигоксин се наблюдава увеличение на AUC и C_макс дигоксин съответно на 20 и 36%. Пациентите, приемащи канаглифлозин с дигоксин, трябва да бъдат под подходящ контрол.

Положителен тест за глюкоза в урината. Гликемичният контрол, основан на наблюдение на нивата на глюкоза в урината, не се препоръчва при пациенти, получаващи SGLT2 инхибитори, като SGLT2 инхибиторите увеличават отделянето на глюкоза от бъбреците и ще доведат до положителна реакция към съдържанието на глюкоза в урината. Трябва да се използват алтернативни методи за гликемичен контрол.

Нарушаване на резултатите от теста с 1,5-анхидроглюцитол. Гликемичният контрол, базиран на мониторинга на нивото на 1,5-анхидроглюцитол, не се препоръчва, защото измерването на 1,5-анхидроглюцитол е ненадежден метод за гликемичен контрол при пациенти, получаващи SGLT2.

свръх доза

Симптоми: не са известни случаи на предозиране на канаглифлозина. Еднократните дози канаглифлозин, достигащи 1600 mg при здрави индивиди и 300 mg 2 пъти дневно в продължение на 12 седмици при пациенти с диабет тип 2, като цяло се понасят добре.

Лечение: в случай на предозиране е необходимо да се предприемат обичайните поддържащи мерки, например за отстраняване на неабсорбирано вещество от стомашно-чревния тракт, провеждане на клинично наблюдение и поддържащо лечение, като се вземе предвид клиничното състояние на пациента. Канаглифлозин практически не се елиминира по време на 4-часова диализа. Не се очаква канаглифлозин да бъде изчистен чрез перитонеална диализа.

Начин на приложение

Предпазни мерки вещества Канаглифлозин

Общи. Употребата на канаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 1 не е проучена, така че употребата му в тази категория пациенти е противопоказана. Canagliflozin е противопоказан при диабетна кетоацидоза, при пациенти с краен етап на хронична бъбречна недостатъчност или при пациенти на диализа, тъй като такова лечение няма да бъде ефективно в тези клинични случаи.

Канцерогенност и мутагенност. Предклиничните данни не показват специфична опасност за хората според резултатите от фармакологичните проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, репродуктивна и онтогенетична токсичност.

Плодовитостта. Ефектът на канаглифлозин върху фертилитета при хора не е проучен. Не е наблюдаван ефектът върху фертилитета в хода на изследванията върху животни.

Хипогликемия с едновременна употреба с други хипогликемични лекарства. Доказано е, че употребата на канаглифлозин като монотерапия или добавка към хипогликемични средства (употребата на която не е съпътствана от развитие на хипогликемия) рядко води до развитие на хипогликемия. Известно е, че инсулин и хипогликемични средства, които повишават неговата секреция (например, производни на сулфонилурея) причиняват развитието на хипогликемия. Когато канаглифлозин се използва като допълнение към инсулиновата терапия или чрез повишаване на неговата секреция (например производни на сулфонилурея), честотата на хипогликемията е по-висока, отколкото при плацебо.

По този начин, за да се намали риска от хипогликемия, се препоръчва да се намали дозата инсулин или средства, които увеличават неговата секреция.

Намален вътресъдов обем. Канаглифлозин има диуретичен ефект чрез увеличаване на екскрецията на глюкоза от бъбреците, причинявайки осмотична диуреза, което може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем. По време на клиничните проучвания с канаглифлозин, честотата на нежеланите реакции, свързани с намаляване на вътресъдовия обем (например, постурално замаяност, ортостатична хипотония или артериална хипотония), се наблюдава по-често през първите 3 месеца с 300 mg канаглифлозин. Пациентите, които могат да бъдат по-податливи на нежелани реакции, свързани с намаляване на вътресъдовия обем, включват пациенти, получаващи бримкови диуретици, пациенти с нарушена бъбречна функция със средна тежест и пациенти на възраст ≥ 75 години.

Пациентите трябва да съобщават за клиничните симптоми на интраваскуларно намаляване на обема. Тези нежелани реакции често водят до прекратяване на употребата на канаглифлозин и често при продължително приложение на канаглифлозин се коригират чрез промяна на режима на прием на антихипертензивни лекарства (включително диуретици). При пациенти с намален вътресъдов обем, трябва да се осигури коригиране на това състояние преди началото на лечението с канаглифлозин.

През първите 6 седмици от лечението с канаглифлозин са наблюдавани леки средни стойности на намалената скорост на гломерулната филтрация, дължаща се на намаляване на вътресъдовия обем. При пациенти, предразположени към по-голямо намаление на интраваскуларния обем, както е посочено по-горе, понякога е имало по-значително намаление на скоростта на гломерулната филтрация (> 30%), което впоследствие е отзвучало и понякога изисква прекъсвания в лечението с канаглифлозин.

Гъбични инфекции на гениталиите. В клинични проучвания, честотата на вулвовагинална кандидоза (включително вулвовагинит и вулвовагинални гъбични инфекции) е по-висока при жени, които са приемали canfliflozin в сравнение с групата на плацебо. Пациентите с вулвовагинална кандидоза в анамнезата, които са получавали терапия с канаглифлозин, са по-склонни да развият тази инфекция. Сред пациентите, лекувани с канаглифлозин, 2,3% са имали повече от един епизод на инфекция. Повечето съобщения за вулвовагинална кандидоза са свързани с първите четири месеца след началото на лечението с канаглифлозин. 0,7% от всички пациенти са спрели приема на канаглифлозина поради вулвовагинална кандидоза. Диагнозата на вулвовагиналната кандидоза по правило се установява само въз основа на симптомите. В клинични проучвания е отбелязана ефикасността на локално или перорално противогъбично лечение, предписано от лекар или самостоятелно на фона на продължаващо лечение с канаглифлозин.

В клинични проучвания, кандидат баланит или баланопостит е по-чест при пациенти, лекувани с канаглифлозин в дози от 100 и 300 mg, в сравнение с групата на плацебо. Баланит или баланопостит се развиват предимно при мъже, които не са обрязани и по-често се развиват при мъже с баланит или баланопостит в историята. При 0,9% от пациентите, лекувани с кангалофлозин, са наблюдавани повече от един епизод на инфекция. 0,5% от всички пациенти са спрели приема на канаглифлозин, поради кандидат баланит или баланопостит. В клинични проучвания, в по-голямата част от случаите, инфекцията е била лекувана с местни противогъбични средства, предписани от лекар или взети самостоятелно на фона на продължаващо лечение с канаглифлозин. Докладвани са редки случаи на фимоза, а понякога се извършва и обрязване.

Счупвания на костите. При изследване на сърдечносъдови резултати при 4327 пациенти с диагностицирано сърдечносъдово заболяване или висок кардиоваскуларен риск, честотата на фрактурите на костите е 16,3; 16,4 и 10,8 на 1000 пациент-години използване на канаглифлозин в дози съответно 100 и 300 mg и плацебо. През първите 26 седмици от терапията се наблюдава дисбаланс в честотата на фрактурите.

В кумулативния анализ на други проучвания на канаглифлозин, в който са включени около 5800 пациенти с диабет от общата популация, честотата на фрактурите на костите е 10,8; 12,0 и 14,1 на 1000 пациент-години на използване на канаглифлозин в дози съответно 100 и 300 mg и плацебо.

В продължение на 104 седмици лечение, канаглифлозин не повлиява неблагоприятно BMD.

Въздействие върху способността за управление на превозни средства и механизми. Не е установено, че канаглифлозин може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да са наясно с риска от хипогликемия в случай на канаглифлозин като допълнение към инсулиновата терапия или лекарства, които повишават неговата секреция, повишения риск от нежелани реакции, свързани с намаляване на вътресъдовия обем (постурално замаяност) и влошаване на състоянието. управление на превозни средства и механизми в развитието на нежелани реакции.

Хипотонията. Canagliflozin причинява намаляване на вътресъдовия обем. След започване на канаглифлозин може да се появи симптоматична хипотония, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция (eGFR2, препоръчва се по-често проследяване на бъбречната функция.

Хиперкалиемия. Канаглифлозин може да причини хиперкалиемия. Пациенти с умерена бъбречна дисфункция, приемащи лекарства, които влияят на екскрецията на калий, като калий-съхраняващи диуретици или лекарства, които засягат RAAS, са с повишен риск от развитие на хиперкалиемия (вж. "Странични ефекти"). Пациенти с увредена бъбречна функция и пациенти, предразположени към хиперкалиемия, дължащи се на употребата на лекарства или по други медицински причини, изискват периодично проследяване на нивото на калий в кръвния серум след започване на употребата на канаглифлозин.

Хипогликемия с комбинираната употреба на инсулин и стимуланти на инсулинова секреция. Известно е, че инсулиновите и инсулиновите секрети предизвикват хипогликемия. Canagliflozin може да повиши риска от хипогликемия, когато се комбинира с инсулин или инсулинов секретагог (вижте “Странични ефекти”). Следователно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, когато се използва заедно с канаглифлозин, може да е необходимо да се използват по-ниски дози инсулин или инсулинов секретагог.

Гъбични инфекции на гениталиите. Canagliflozin увеличава риска от развитие на гъбични инфекции на гениталните органи. Пациентите с анамнеза за гъбични инфекции на гениталните органи и мъжете, които не са били обрязани, са изложени на най-голям риск (вж. "Странични ефекти"). Необходим е подходящ контрол и лечение.

Реакции на свръхчувствителност. При лечение с канаглофлозин са наблюдавани случаи на реакции на свръхчувствителност (например, генерализирана уртикария), понякога тежки; тези реакции обикновено се появяват в рамките на няколко часа или няколко дни след началото на лечението с канаглифлозин. В случай на реакции на свръхчувствителност е необходимо да се преустанови употребата на канаглифлозин, да се предпише лечение и контрол върху признаците и симптомите на тези реакции до тяхното разрешаване (виж "Странични ефекти").

Счупвания на костите. При пациенти, които са приемали канаглифлозин, е налице повишаване на риска от фрактури на костите, настъпили 12 седмици след началото на лечението. Преди започване на лечението трябва да се обмислят фактори, които водят до повишен риск от фрактури (вж. "Странични ефекти").

Повишен LDL. Когато се използва канаглифлозин, е наблюдавано дозо-зависимо повишение на нивата на LDL (виж “Странични ефекти”). Необходимо е подходящо наблюдение и лечение след започване на лечението с канаглифлозин.