Ентероглюкагон (глюкагон-подобен пептид-1)

• Хипогликемия

Ентероглюкагон е пептиден хормон от семейството на секретин. Второто име е глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1).

Ентероглюкагон (глюкагон-подобен пептид-1) се продуцира от L-клетките на мукозата на илеалната и дебелото черво. Ентероглукагон се отнася до инкрелинам, който се произвежда в отговор на приема на храна. Стимулатори на секрецията на ентероглукагон са триглицеридите, както и въглехидратите на химуса. Интравенозната глюкоза няма ефект върху секрецията на ентеролглюкагон.

Ентероглюкагон (глюкагон-подобен пептид-1) засяга много различни процеси в организма. В стомаха той потиска секрецията на солна киселина с париетални клетки и също така отслабва двигателната активност на стомаха. В панкреаса ентероглукагон стимулира производството на инсулин, инхибира секрецията на соматостатин и глюкагон и причинява други ефекти. Ентероглюкагонът също медиира редица процеси в централната нервна система, сърдечно-съдовата система, щитовидната жлеза, белите дробове, бъбреците и други.

Избираеми по темата за захарен диабет (текст) / 3 Глюкагон и глюкагон-подобни пептиди

III. Глюкагон и глюкагон-подобни пептиди

Проглюкагонът се синтезира от cells-клетки на островчетата Лангерханс в панкреаса, специализирани невроендокринни клетки на червата (L-клетки), както и някои клетки на ЦНС. Проглюкагонът се обработва с участието на прохормононови конверсии, които хидролизират Arg-Arg и Lys-Arg връзки.

Обработка на проглюкагон в панкреатичните-клетки и в чревните L-клетки (глик - глиценоподобен пептид; окс. - оксинтомодулин)

В същото време се образуват редица пептиди, които не са идентични в панкреаса и в чревните клетки: в the-клетките основният продукт е глюкагон, а в чревните клетки структурно подобни глюкагоноподобни пептиди GLP-1 и GLP-2. Глюкагон-подобни пептиди също се образуват в мозъчни клетки. Функциите на глюкагон-подобни пептиди, с изключение на GLP-1, не са добре разбрани. По-нататъшна обработка на проглукагон (72-158) в панкреаса също е неизвестна.

По-долу е аминокиселинната последователност на глюкагон (а) и GLP-1 (b); съвпадащите последователности са подчертани:

Основният източник на кръвен глюкагон са анг-клетките на островчетата на Лангерханс. Глюкагоновата секреция намалява с консумация на храна. В допълнение, инсулин и GLP-1 са директни инхибитори на секрецията. Възможността за инхибиране на секрецията на глюкагон от глюкозни метаболити също не е изключена. Аланинът стимулира секрецията на глюкагон, но не и инсулин.

Основният таргетен орган за глюкагон е черният дроб, който стимулира разграждането на гликогена и глюконеогенезата. Глюкагоновият рецептор, заедно със съответните G-протеини, активира аденилат циклаза и сАМР активира сАМР-зависими протеин кинази.

Глюкозата не влияе на секрецията на GLP-1. Очевидно, друг хормон, глюкозо-зависим инсулинотропен пептид, GIP, служи като основен стимулатор на GLP-1 секреция. Този хормон се формира в горната част на тънките черва, неговата секреция се стимулира от консумацията на храна - въглехидрати, мазнини, протеини и глюкозата е най-мощният стимулант. Известно е, че пероралното приложение на глюкоза причинява по-силна инсулинова секреция в сравнение с интравенозно приложение, със същото увеличение на концентрацията на глюкоза в кръвта ("инкретин ефект"). Ефектът на инкретина се обяснява в следната верига от събития: увеличаване на концентрацията на глюкоза в червата, стимулиране на секрецията на GIP, стимулиране на секрецията на секреция на инсулин от секрецията на GLP-1. Бързината на GIP реакцията на промените в концентрацията на глюкоза в червата, анатомичната близост на клетки, продуциращи GIP и GLP-1, директният кръвен път (и следователно GLP-1) от червата към панкреаса образуват ефективен регулаторен цикъл на ентеро-панкреаса, който е свързан с инкретина ефект. Този регулаторен механизъм, подобно на mechanism-клетъчния механизъм, има глюкозо-сензорна апаратура, която осигурява промени в GIP секрецията (и следователно GLP-1) пропорционално на концентрацията на глюкоза в извънклетъчната течност.

GLP-1, в неговата активна форма, GLP-1 (7-36) -амид е мощен инсулинотропен пептид, който стимулира експресията на проинсулин гена и секрецията на инсулин. В допълнение, GLP-1 има директен инсулиноподобен ефект: при експерименти с изолирани клетки и тъкани на експериментални животни, е установено, че GLP-1 стимулира синтеза на гликоген в черния дроб и мускулите чрез активиране на гликоген синтазата. Поемането на глюкоза се стимулира и в мускулите. GLP-1 рецепторите се откриват в островчетата на Лангерханс, сърцето, мозъка, белите дробове. При мишки с нулева мутация в GLP-1 рецепторния ген се наблюдава хипергликемия на гладно, стимулираната с глюкоза инсулинова секреция и глюкозният толеранс са намалени. В допълнение, GLP-1 инхибира секрецията на глюкагон както при здрави индивиди, така и при диабетици.

Свойствата на GLP-1, показващи важната му роля в регулирането на енергийния метаболизъм, са основата за опитите да се използва при лечението на диабет.

Byetha Long е нов глюкагон-подобен пептиден рецепторен агонист 1

Откритието на инсулинотропни хормони (инкретин) - глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен пептид (HIP) допринесе за промяна на възгледите на учените и клиницистите относно стратегията за лечение на захарен диабет (DM) тип 2. Установено е, че практически 70% от постпрандиалната инсулинова секреция при здрави индивиди е причинена именно от ефекта на инкретините, който е значително намален при пациенти с диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс. Това откритие е стимул за създаването на нови лекарства, които се основават на ефекта на инкретина: инхибитори на дипептидил пептидаза 4 и агонисти на GLP-1 рецептор.
Резултатите от международно контролирани многоцентрови проучвания на агониста на екзенатидния рецептор GLP-1 показаха неговата висока ефективност и безопасност при пациенти с диабет тип 2 с наднормено тегло и затлъстяване. Клинично е важно, че терапията с екзенатид не води до развитие на изразена хипогликемия, тъй като ефектите на GLP-1 зависят от нивото на глюкозата в кръвта.
Въпреки високата ефикасност на екзенатид по отношение на постигането на целевия въглехидратен метаболизъм, загуба на апетит и телесно тегло, придържането към лечението на пациенти остава ниско. За да се увеличи придържането към терапията, екзенатид е разработен с схема веднъж седмично. Това е първият документиран дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист в света. Над 18 000 пациенти са участвали в клинични проучвания на това лекарство.
През юни 2011 г. лекарството екзенатид с удължено действие беше одобрено от Европейската медицинска агенция под търговското наименование Bydureon, през 2012 г. от Администрацията по храните и лекарствата на Съединените щати под същото име. През март 2017 г. това лекарство беше одобрено и регистрирано от Министерството на здравеопазването на Русия под търговското наименование Bayeta Long.

Откритието на инсулинотропни хормони (инкретин) - глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен пептид (HIP) допринесе за промяна на възгледите на учените и клиницистите относно стратегията за лечение на захарен диабет (DM) тип 2. Установено е, че практически 70% от постпрандиалната инсулинова секреция при здрави индивиди е причинена именно от ефекта на инкретините, който е значително намален при пациенти с диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс. Това откритие е стимул за създаването на нови лекарства, които се основават на ефекта на инкретина: инхибитори на дипептидил пептидаза 4 и агонисти на GLP-1 рецептор.
Резултатите от международно контролирани многоцентрови проучвания на агониста на екзенатидния рецептор GLP-1 показаха неговата висока ефективност и безопасност при пациенти с диабет тип 2 с наднормено тегло и затлъстяване. Клинично е важно, че терапията с екзенатид не води до развитие на изразена хипогликемия, тъй като ефектите на GLP-1 зависят от нивото на глюкозата в кръвта.
Въпреки високата ефикасност на екзенатид по отношение на постигането на целевия въглехидратен метаболизъм, загуба на апетит и телесно тегло, придържането към лечението на пациенти остава ниско. За да се увеличи придържането към терапията, екзенатид е разработен с схема веднъж седмично. Това е първият документиран дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист в света. Над 18 000 пациенти са участвали в клинични проучвания на това лекарство.
През юни 2011 г. лекарството екзенатид с удължено действие беше одобрено от Европейската медицинска агенция под търговското наименование Bydureon, през 2012 г. от Администрацията по храните и лекарствата на Съединените щати под същото име. През март 2017 г. това лекарство беше одобрено и регистрирано от Министерството на здравеопазването на Русия под търговското наименование Bayeta Long.

Хомеостазата на глюкозата в организма през деня се регулира от множество ендокринни и неврорегулаторни механизми. Водеща роля имат хормоните на панкреаса (инсулин, глюкагон), инкретините и автономната нервна система [1].

Значимостта на гастроинтестиналните сигнали в хормоналната регулация на глюкозната хомеостаза потвърждава ефекта на инкретините (фиг. 1) [2]. Установено е, че след перорално приложение на глюкоза се наблюдава по-изразено повишаване на секрецията на инсулин, отколкото след интравенозна инфузия, придружено от подобно увеличение на гликемията. Това се дължи на освобождаването на инкретини в различни части на храносмилателния тракт в отговор на оралното натоварване.

Инкретини са семейство хормони, които стимулират секрецията на инсулин в отговор на приема на храна. До 70% от постпрандиалната инсулинова секреция при здрави индивиди се обяснява точно с ефекта на инкретините. Последният е значително намален при диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс.

Глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP), известен като стомашен инхибиторен полипептид, и глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) са признати като най-важните инкретини.

Глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид

ISU принадлежи към семейството глюкагон-секретин на пептидите.

Хормонът секретира К-клетките на лигавицата на дванадесетопръстника и проксималната тънка черва. Полипептидната секреция се стимулира от въглехидрати и мазнини. В отговор на приема на храна, концентрацията му в кръвната плазма, като правило, се увеличава с 10-20 пъти [3].

Глюкагон-подобен пептид 1

GLP-1 принадлежи към суперсемейството на пептидни хормони "глюкагон-секретин", обединени от сходството на аминокиселинната последователност с аминокиселинната последователност на глюкагон с 21-48%. Въпреки факта, че тези пептиди се образуват от проглукагон, те имат различни ефекти върху основните метаболитни процеси.

В L-клетките (предимно в илеума и дебелото черво), проглукагонът се разделя, за да не образува глюкагон, както в бета-клетките, а да разединява GLP-1 и GLP-2 от С-края. Тези пептиди са почти 50% хомоложни на глюкагон.

GLP-1 има кратък период на полуразпад - от 60 до 90 секунди. Ето защо тя се метаболизира много бързо и се инактивира от дипептидил пептидаза 4 (DPP-4). По този начин, вероятността, че действието на GLP-1 се предава чрез сензорни неврони в червата и черния дроб, експресиращи GLP-1 рецепторните увеличения. В тази връзка е важно да се прави разлика между измерванията на интактния хормон (отговорен за ендокринните действия) и количеството на интактния хормон и неговите метаболити, отразяващи пълната секреция на L-клетките и, следователно, възможните неврални действия.

Доказано е, че намаляването на секрецията на GLP-1 може да допринесе за развитието на затлъстяване [4].

Физиологични ефекти на глюкагон-подобен пептид 1

Физиологичните ефекти на GLP-1 се реализират след взаимодействие със специфични рецептори, които се експресират в много органи и тъкани, включително панкреаса, стомаха, тънките черва, мозъка, хипофизата, белите дробове, бъбреците и сърцето.

Основният таргетен орган GLP-1 е островчетата на Лангерханс. Инсулинотропната активност на GLP-1, която зависи от нивото на глюкозата в кръвта, се осъществява чрез взаимодействие със специфични рецептори, разположени върху бета-клетъчната мембрана. Трябва да се отбележи, че GLP-1 активира глюкокиназния ген и гена, кодиращ транспортер на глюкоза тип 2, които са отговорни за вътреклетъчния механизъм на инсулинова секреция. Инфузията на GLP-1 води до намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта. Веднага щом нивото му достигне нормални стойности, ефектът на GLP-1 върху инсулиновата секреция спира [5]. Това е от клинично значение - GLP-1 не може да предизвика изразена хипогликемия.

GLP-1 насърчава адекватен секреторен отговор на бета клетките към глюкоза.

Съществува обратна връзка между секрецията на GLP-1 в отговор на приема на храна и увеличаване на инсулиновата резистентност.

Друг важен ефект на GLP-1 е ефектът върху секрецията на глюкагон. Пептидът инхибира секрецията на глюкагон от панкреатични алфа клетки. Този ефект обаче се дължи и на нивото на глюкозата в кръвта.

Така GLP-1 регулира плазмената глюкозна концентрация чрез модулиране на секрецията на инсулин и глюкагон. Необходимо е да се поддържа нормален глюкозен толеранс и адекватна постпрандиална инсулинова секреция.

Понастоящем са известни следните ефекти на GLP-1: t

• потенцира глюкозо-зависимата инсулинова секреция;
• подобрява инсулиновата биосинтеза;
• увеличава експресията на инсулиновия ген;
• повишава експресията на гени, важни за функционирането на бета-клетките на панкреаса (глюкокиназа, глюкозен транспортер тип 2 и т.н.);
• има митотичен ефект върху бета клетките и стимулира диференциацията на клетките на прекурсора на канала;
• инхибира апоптоза на бета клетки;
• инхибира секрецията на глюкагон.

В допълнение, GLP-1 се свързва с рецепторите в мозъка и стимулира парасимпатиковите нерви, което води до по-бавно изпразване на стомаха, намаляване на стомаха (стимулирано от пентагастрин и храна) и панкреасна секреция. В резултат на това екскурзията на глюкоза в постпрандиалния период намалява [6].

Според последните данни, GLP-1 е силен анорексигенен хормон (неговото действие е подобен на този на лептин) и антагонист на орексигенните хормони, като невропептидната гама и кортиколиберин. Действайки чрез централни механизми, той регулира хранителното поведение и насърчава развитието на чувство на насищане [7].

Увеличава се при лечение на диабет тип 2

В случай на диабет тип 2, има дефицит на инкретини (фиг. 2) [8], следователно повишаването на ендокринния ефект може да се счита за нов принцип при лечението на диабет.

Установено е, че прилагането на GLP-1 на пациенти с диабет тип 2 помага за нормализиране на чувствителността на бета-клетките на панкреаса към глюкоза, както и за частично възстановяване на първата фаза на инсулинова секреция и пълно възстановяване на втората фаза при условия на хипергликемичен клипс.

Понастоящем, лекарства, които влияят на модулирането на активността и нивото на GLP-1, са аналозите и миметиците на GLP-1 (екзатенид, лираглутид, CJC-1131). Най-изследваното лекарство от тази група е екзенатид [9, 10].

Екзенатид (Byetta) е GLP-1 миметик, синтетична форма на Exendin 4.

Ексендин 4 е пептид, изолиран от слюнчените жлези на гущера на семейството на зъбите на гриза (lat. Heloderma suspectum), 53% хомоложно на човешкия GLP-1.

In vitro, синтетичният GLP-1 демонстрира същата способност да се свързва с GLP-1 рецептора като ексендин 4, което е особено важно за ефективна постпрандиална стимулация на инсулиновата секреция (Фиг. 3) [11].

Поради особеностите на аминокиселинната последователност (глицин във втора позиция), синтезираното лекарство, за разлика от GLP-1, е устойчиво на DPP-4 [12-14].

Опитът от употребата на лекарството Byetta в Русия има 11 години. През годините е получено достатъчно количество данни за високата ефикасност и безопасност на такава терапия при пациенти с диабет тип 2.

Подкожното приложение на лекарството Byetha ви позволява да постигнете метаболитен контрол, повишаване на чувствителността на клетките към инсулин, намаляване на апетита, телесно тегло, глюкагон и свободни мастни киселини [7].

Въпреки високата ефикасност на екзенатид по отношение на постигането на целевия въглехидратен метаболизъм, регулирането на апетита и загубата на тегло, придържането на пациента към лечението остава ниско.

Един от начините за повишаване на придържането към лечението е да се намали честотата на лекарството, особено инжектирането. Така, в изследването на G. Derosa et al. (2017) подобно значително увеличение при прехвърляне на пациенти от метформин с бързо освобождаване до метформин с бавно освобождаване. Начинът на прилагане на първия - два или три пъти на ден, а вторият - веднъж на ден [15].

За да се създаде удължена форма на екзенатид, беше разработена уникална система за доставяне с използване на Medisorb микросфери. Микросферите се състоят от полимер D, L-млечна и гликолова киселини с биоразградим полимер, който се разпада на вода и въглероден диоксид (фиг. 4) [16–19].

Екзенатид с удължено действие позволява да се намали честотата на употреба до веднъж седмично.

Повече от 18 000 пациенти участваха в клинични проучвания на екзенатид с удължено действие [20].

През юни 2011 г. лекарството беше одобрено за употреба от Европейската медицинска агенция и получи търговското наименование Bydureon, през 2012 г., със същото име, беше одобрено от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ. Той е одобрен и регистриран от Министерството на здравеопазването на Русия под търговското наименование Bayeta Long през март 2017 г.

Към момента клиничният опит с екзенатид на продължително действие има седем години.

Минималната ефективна концентрация е 50 pg / ml и се постига през втората седмица от лечението с екзенатид в доза 2 mg. Такава концентрация може да повлияе на ниската глюкозна гликемия [18].

За да се оцени възможността за предписване на екзенатид с удължено действие в доза от 2 mg при пациенти с диабет тип 2 на различни етапи от неговото развитие, е започнала програма за клинични проучвания DURATION. Продължителността на терапията е 24-30 седмици, последвана от период на проследяване.

Първичната крайна точка на изследването беше динамиката на гликирания хемоглобин (HbA1c), вторичната - промени в телесното тегло, кръвното налягане, маркерите за сърдечносъдов риск, безопасност и поносимост.

Проучването включва пациенти с нива на HbA1c от 7.1 до 11.0%.

Като сравнителни лекарства се използва лекарството Byetta, ситаглиптин, пиоглитазон, лираглутид, инсулин гларгин.

На фона на терапията с Byata Long се наблюдава трайно намаляване на стойностите на HbA1c - в продължение на седем години (фиг. 5). В същото време, 53% от пациентите не се нуждаят от интензификация на терапията [21].

DURATION-1 е международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване на ефикасността и безопасността на Byetta Long и краткодействащия екзенатид, използван в допълнение към пероралните хипогликемични средства. Това е уникално проучване на продължителността на GLP-1 рецепторните агонисти.

Пациенти с диабет тип 2 се разпределят на случаен принцип в две групи в зависимост от вида на терапията: тези, които използват краткодействащ екзенатид 10 μg два пъти дневно и екзенатид с удължено действие от 2 mg веднъж седмично. След 30 седмици терапия, краткодействащият екзенатид се прехвърля в екзенатид с удължено действие. 148 души представляват екзенатид 2 mg / седмично група, 147 души - екзенатидна група 10 mcg два пъти дневно. Общо 129 пациенти, които са получили лекарството Byetta Long и 130, които са използвали лекарството Byetta, са завършили 30-седмично проследяване. Първото лекарство надминава второто по отношение на контрола на глюкозата в плазмата на гладно, глюкагон и HbA1c (Фиг. 6 и 7) [19]. Краткият ефект на екзенатид има най-добър ефект върху постпрандиалната гликемия.

В групата пациенти, които са получили екзенатид с кратко действие и преминали на лекарството Byetha Long, е наблюдавано допълнително намаляване на HbA1c, а в продължение на пет години на наблюдение, 88% от пациентите не изискват приложение на базален инсулин [22].

Освен това, при пациенти, които не са имали нужда от засилване на глюкозо-понижаващата терапия, за седем години на проследяване е регистрирано намаление на телесното тегло с 6,45 kg (р 7% за две години след установяване на диагноза със забавяне на интензифицирането на терапията за една година, рискът от развитие на сърдечносъдови заболявания е значително по-високи, отколкото при пациенти с HbA1c2) и не достигат целеви гликемични нива в терапията с метформин или комбинация от метформин със сулфонилуреи.

Таблетки за намаляване на апетита. Как да използвате лекарства за диабет, за да контролирате апетита си

Най-новите лекарства за диабет, които започнаха да се появяват през 2000-те години, са лекарства инкретин. Официално те са предназначени за понижаване на кръвната захар след хранене при диабет тип 2. Въпреки това, в този си вид те са ни малко интересни. Тъй като тези лекарства действат по същия начин като Siofor (метформин), или дори по-малко ефективно, въпреки че са много скъпи. Те могат да бъдат предписани в допълнение към Siofor, когато действията му вече не са достатъчни, а диабетът категорично не иска да започва да убожда инсулин.

Лекарствата за диабетния байт и Viktoza принадлежат към групата на GLP-1 рецепторни агонисти. Те са важни в това, че не само понижават кръвната захар след хранене, но и намаляват апетита. И всичко това без никакви специални странични ефекти.

Истинската стойност на новите лекарства за диабет тип 2 е, че те намаляват апетита и помагат за контролиране на преяждането. Поради това, за пациентите става по-лесно да следват диета с ниско съдържание на въглехидрати и да избягват смущения. Предписването на нови лекарства за диабет за намаляване на апетита все още не е официално одобрено. Освен това, техните клинични изпитвания не са провеждани в комбинация с нисковъглехидратна диета. Въпреки това, практиката показва, че тези лекарства наистина помагат да се справят с неконтролираната лакомия, а страничните ефекти са незначителни.

Рецепти за диети с ниско съдържание на мазнини можете да намерите тук.

Какви хапчета са подходящи за намаляване на апетита

Преди преминаването към диета с ниско съдържание на въглехидрати, всички пациенти с диабет тип 2 страдат от болезнена зависимост от диетични въглехидрати. Тази зависимост се проявява под формата на постоянно преяждане с въглехидрати и / или редовни пристъпи на чудовищна лакомия. По същия начин, както и човек, страдащ от алкохолизъм, той може да бъде през цялото време „под хмела“ и / или периодично да попада в пристъпи.

Смята се, че хората със затлъстяване и / или диабет тип 2 имат ненаситен апетит. Всъщност, тези въглехидрати са виновни за факта, че такива пациенти изпитват хронично чувство на глад. Когато се хранят с протеини и естествени мазнини, техният апетит обикновено се връща към нормалното.

Само диета с ниско съдържание на въглехидрати помага на около 50% от пациентите да се справят с пристрастяването към въглехидрати. Останалите пациенти с диабет тип 2 трябва да вземат допълнителни мерки. Инкретиновите лекарства са „третата линия на защита”, която д-р Бърнстейн препоръчва, след като е взела хром пиколинат и самохипноза.

Тези лекарства включват две групи лекарства:

• Инхибитори на DPP-4;
• GLP-1 рецепторни агонисти.

Колко ефективни са новите лекарства за диабет?

Клиничните проучвания показват, че инхибиторите на DPP-4 и агонистите на рецептора на GLP-1 понижават кръвната захар след хранене при пациенти с диабет тип 2. Това е така, защото те стимулират секрецията на инсулин от панкреаса. В резултат на използването им в комбинация с “балансирана” диета, гликираният хемоглобин намалява с 0,5–1%. Също така, някои участници в тестовете леко губят тегло.

Това не е бог знае какво постижение, защото добрият стар Сиофор (метформин) при същите условия понижава гликирания хемоглобин с 0,8-1,2% и наистина помага да отслабнете с няколко килограма. Въпреки това, официално се препоръчва инкретин серията да се предписва в допълнение към метформин, за да се засили неговия ефект и да се забави началото на лечението с диабет тип 2 с инсулин.

Д-р Бърнстейн препоръчва диабетиците да приемат тези лекарства, за да не стимулират секрецията на инсулин, но поради техния ефект върху намаляването на апетита. Те спомагат за контролирането на приема на храна, ускорявайки началото на насищането. Поради това, случаите на нарушения на диета с ниско съдържание на въглехидрати при пациенти се появяват много по-рядко.

Бърнстейн предписва допълнителни лекарства не само за пациенти с диабет тип 2, но дори и за пациенти с диабет тип 1, които имат проблем с преяждането. Официално тези лекарства не са предназначени за пациенти с диабет тип 1. Забележка. Пациенти с диабет тип 1, които са имали диабетна гастропареза, т.е. забавено изпразване на стомаха поради нарушение на нервната проводимост, не могат да използват тези лекарства. Защото това ще ги влоши.

Как работят инкретинторите

Препаратите от серията инкретин намаляват апетита, защото забавят изпразването на стомаха след хранене. Възможен страничен ефект от това е гадене. За да намалите дискомфорта, започнете да приемате лекарството с минимална доза. Бавно го увеличавайте, когато тялото се адаптира. С течение на времето гаденето преминава при повечето пациенти. На теория са възможни други странични ефекти - повръщане, стомашна болка, запек или диария. Д-р Бернщайн отбелязва, че на практика те не се наблюдават.

DPP-4 инхибитори са налични в таблетки и GLP-1 рецепторни агонисти под формата на разтвор за подкожно приложение в патрони. За съжаление, тези, които са в хапчета, на практика не помагат за контрол на апетита, а в кръвната захар се намалява много слабо. Всъщност, съществуват GLP-1 рецепторни агонисти. Те се наричат ​​Биета и Виктоза. Те трябва да се убодат, почти като инсулин, един или няколко пъти на ден. Същата техника на безболезнено инжектиране е подходяща както за инсулиновите снимки.

GLP-1 рецепторни агонисти

GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1) е един от хормоните, които се произвеждат в стомашно-чревния тракт в отговор на приема на храна. Той дава сигнал на панкреаса, че е време да произвежда инсулин. Този хормон също забавя изпразването на стомаха и по този начин намалява апетита. Предполага се също, че той стимулира възстановяването на бета-клетките на панкреаса.

Естествен човешки глюкагон-подобен пептид-1 се разрушава в тялото в рамките на 2 минути след синтеза. Той се произвежда според нуждите и действа бързо. Неговите синтетични аналози са препаратите на Байет (екзенатид) и Виктоза (лираглутид). Те все още се предлагат само под формата на инжекции. Байта работи няколко часа, а Виктоза - цял ден.

Baetha (екзенатид)

Производителите на лекарството Byetta препоръчват да се направи една инжекция един час преди закуска, а вечерта още един - един час преди вечеря. Д-р Бърнстейн препоръчва да действате по различен начин - промушвате Byetu 1-2 часа преди времето, когато пациентът обикновено има преяждане или пристъпи на лакомия. Ако преяждате веднъж на ден - това означава, и Byetu убождане ще бъде достатъчно веднъж в доза от 5 или 10 мг. Ако проблемът с преяждането настъпва няколко пъти през деня, тогава инжектирайте всеки път един час преди да възникне типична ситуация, когато си позволявате да ядете твърде много.

Така, подходящи времена за инжекции и дозировки са установени чрез проба и грешка. Теоретично, максималната дневна доза Byetta е 20 микрограма, но хората с тежко затлъстяване може да се нуждаят от повече. При лечението на Баета, дозата на инсулин или хапчета за диабет преди хранене може незабавно да бъде намалена с 20%. След това, според резултатите от измерването на кръвната захар, вижте дали тя трябва да бъде допълнително намалена или увеличена.

Виктоза (лираглутид)

Наркотикът Виктоза започва да се използва през 2010 година. Инжекцията му трябва да се прави 1 път на ден. Инжекцията продължава 24 часа, както казват производителите. Можете да го направите по всяко удобно време през деня. Но ако имате проблеми с преяждането обикновено се случват по едно и също време, например преди обяд, след това колит на Victosis 1-2 часа преди обяд.

Д-р Бърнстейн смята, че Viktozu е най-мощното лекарство за контролиране на апетита му, за справяне с преяждането и поражението на въглехидратната зависимост. Той е по-ефективен от Baeta и е по-лесен за използване.

DPP-4 инхибитори

DPP-4 е дипептидна пептидаза-4, ензим, който разрушава GLP-1 в човешкото тяло. Инхибиторите на DPP-4 инхибират този процес. В момента тази група включва следните лекарства:

• Januvia (ситаглиптин);
• Ongliza (саксаглиптин);
• Galvus (Vidlagliptin).

Всички тези лекарства са в хапчета, които се препоръчват да се вземат 1 път на ден. Налице е също така лекарството Tradienta (linagliptin), което не се продава в руско-говорящите страни.

Д-р Бърнстейн отбелязва, че инхибиторите на DPP-4 нямат почти никакъв ефект върху апетита, а също така и малко по-ниска кръвна захар след хранене. Той предписва тези лекарства за пациенти с диабет тип 2, които вече приемат метформин и пиоглитазон, но не могат да достигнат нормална кръвна захар и отказват да бъдат лекувани с инсулин. Инхибиторите на DPP-4 в тази ситуация не са адекватен заместител на инсулин, но това е по-добре от нищо. Страничните ефекти от тяхното приемане почти не се срещат.

Странични ефекти от лекарствата за намаляване на апетита

Проучванията върху животни показват, че употребата на лекарства с инкретин е довела до частично възстановяване на техните панкреасни бета-клетки. Те все още не са разбрали дали едно и също нещо се случва с хората. Същите проучвания при животни показват, че честотата на един рядък вид рак на щитовидната жлеза се увеличава леко. От друга страна, повишената кръвна захар увеличава риска от 24 различни вида рак. Така че ползите от лекарствата са очевидно по-големи от потенциалния риск.

На фона на приема на лекарства за инкретин, е регистриран повишен риск от панкреатит, възпаление на панкреаса, при хора, които преди това са имали проблеми с панкреаса. Този риск се отнася предимно за алкохолиците. Останалите категории диабетици едва ли се страхуват от него.

Признак на панкреатит е неочаквана и остра болка в корема. Ако го почувствате, незабавно се консултирайте с лекар. Той ще потвърди или опроверга диагнозата панкреатит. Във всеки случай, спрете приема на инкретин-активни лекарства веднага, докато всичко стане ясно.

Вижте също:

Здравейте
Аз съм на 43 г., височина 186 кг., Претърпяла е операция за частично отстраняване на аденома на хипофизата през 2012 г. (голям пролактином с много високо ниво на пролактин). Сега туморът е намалял от 5 см на 2, приемам бромокриптин 10 мг (4 таблетки), нивото на пролактин е 48,3 (горната граница на нормата е 13,3), а тироксин е 50 мкг (има хипотиреоидизъм). Имам метаболитен синдром, инсулин 48-55 (до 28). Взех глюкофаг XR 500 повече от шест месеца - няма резултат нито за инсулин, нито за тегло. Също, лекарството Crestor, върху него холестерол 3,45, триглицериди 3,3, LDL 2,87 VLDL 1,17, HDL 0,76. Без него всичко е много по-лошо. Според гастроентеролог: steatohepatitis, ALT се увеличава с 2 пъти, аз приемам Heptral в 800 2 пъти на ден.
По време на последното изследване ендокринолологът е открил гликиран хемоглобин от 6,3% (многократна комисиона за инвалидност) (5,4% преди операцията през 2012 г.). Глюкофаж и Онглизу бяха назначени отново, но досега не съм ги приела. Преминах към диета с ниско съдържание на въглехидрати и добави упражнения. Резултати от общия контрол на кръвната захар (Глюкометър с едно докосване): на празен стомах сутрин - 4.1, преди закуска 4.3, 2 часа след закуска 5.6, след тренировка (1 час разходка бързо) 5.3, преди вечеря 5.1 2 часа след обяд 5.9. Преди вечеря, захар 5.8, 2 часа след вечеря - 5.7. Преди лягане - 5. Състоянието на здравето се подобри, състоянията на хипогликемия изчезнаха. Не се измерват теглото на място, инсулин и липиди. Всъщност въпросите: 1. Може ли повишеният пролактин да стимулира производството на инсулин? (Никой от нашите лекари не може да отговори на този въпрос) 2. Може ли да имам Бяут или Виктосу с такъв „букет“ от апетита си (освен стеатопатия, имам и хроничен панкреатит)? 3. Имам ли нужда от Glucophage, ако такива индикатори са захар, следвам диета и има физическа активност? Взимам много лекарства и черния дроб не е в ред. Наистина не искам да получа диабет за всичките си проблеми. Благодаря за отговора.

> може да повиши стимулирането на пролактин
> производство на инсулин? (никой от нашите лекари
> на този въпрос не може да се отговори

Производството на инсулин се стимулира чрез диета, претоварена с въглехидрати. Тъй като сте преминали към диета с ниско съдържание на въглехидрати и имате отлична кръвна захар в продължение на 24 часа, може да се предположи, че нивото на инсулина в кръвта вече е нормално. Повторете отново кръвния тест за инсулин на празен стомах.

> Мога ли да ухапя Baetou или Viktosu от апетит
> Освен стеатопатия, аз също
> хроничен панкреатит

Съществува риск от влошаване на панкреатита. Опитайте самохипноза, намалете работното и семейно натоварване, а също така търсите други удоволствия, вместо да поглъщате себе си.

> Също така лекарството Crestor

След 6 седмици стриктно придържане към диета с ниско съдържание на въглехидрати тестването на липидите в кръвта се провежда отново. С голяма вероятност това лекарство може и трябва да бъде изоставено. Изглежда, че Crestor понижава нивото на добрия холестерол в кръвта. Яжте много яйца и масло, можете дори мозъка, за да увеличите своя добър холестерол. Лекарствата от класа на статините увеличават умората и понякога причиняват по-тежки странични ефекти. За по-голямата част от хората диета с ниско съдържание на въглехидрати помага да се поддържа нормален холестерол в кръвта без тях.

> също тироксин 50 mcg (има хипотиреоидизъм)

Не е необходимо да извайвате същата доза тироксин за всеки, а изберете индивидуално според резултатите от кръвните изследвания, докато хормоните се върнат към нормалното. Той описва какво са тези тестове. Няма достатъчно кръвен тест за тироид-стимулиращ хормон, трябва да проверите и останалите. Това се прави по този начин. Загуба на тестове - коригирана дозата - след 6 седмици отново премина тестовете - ако е необходимо, отново коригира дозата. И така нататък, докато не стане нормално.

Също така е полезно да се работи с автоимунни причини за хипотиреоидизъм. Ако бях на ваше място, щях да се опитам да комбинирам диета с ниско съдържание на въглехидрати с диета без глутен и да преценя как това ще промени Вашето благополучие след 6 седмици. Има една теория, че една от причините за хипотиреоидизма е непоносимостта към глутен.

Byetta е добро средство за отслабване и за диабет

43 години, 150 cm висок, тегло 86 kg, диабет тип 2. Преди три години тя претърпява исхемичен инсулт с парализа на очите, зрение -5. Оплаквания за болка и спазми в краката, ръцете, коремна болка, мастна хепатоза на черния дроб, задух, сърбеж на кожата, генитални органи, наличие на остри хемороиди (страхувам се, че ще се съглася с операцията). Също така мускулна слабост, умора. Приемам инсулин Protaphan 12 U сутрин и 12 I вечер, друг actrapid 5-6 U 3 пъти дневно и Metformin 1000 таблетки 2 пъти дневно.

Прочетете програма за лечение на диабет тип 2 и го следвайте усърдно. Захарта се нормализира. Ще усетите подобряването на състоянието си след една седмица.

Четох вашите статии, имам затлъстяване, преминах тестове.Ето резултатите са: [cut] глюкоза 6.52, а днес на празен стомах сутрин 7.6, гликиран хемоглобин 5.4%. Възраст 42 години, тегло 107 кг с височина 164 см. Разбрах всичко за нисковъглехидратната диета. Мисля, че витамини от група В и магнезий мога да пия. Въпросът е - необходимо ли е да се използват някакви лекарства, например Crestor, Victose, Триптофан и Ниацин?

> Ето резултатите: [cut]

Можете лесно да намерите нормите в интернет и да ги сравните с резултатите си. Няма нищо, което да ме натоварва с това.

Вашият гликиран хемоглобин и кръвните тестове за глюкоза са странно несъответстващи. Може би не е точен измервател на кръвната захар. Проверете вашия глюкомер за кръв, както е описано тук.

> лекарства, като напр.
> Пострадал, триптофан и ниацин

Crestor. Живейте диета с ниско съдържание на въглехидрати в продължение на 6 седмици. Следете го внимателно през цялото това време! След това отново вземайте кръвни тестове за холестерол. С голяма вероятност вашите резултати ще се подобрят от без този наркотик. Прочетете инструкциите, какви са неговите богати странични ефекти. Съветвам ви да започнете да приемате, само ако нисковъглехидратната диета без "химия" е лоша помощ, за да върнете холестерола си към нормалното. Всъщност това е малко вероятно. Ако холестеролът не се подобри, тогава или имате лоша диета, или имате проблеми с хормоните на щитовидната жлеза. След това трябва да ги лекувате, а не да преглъщате кристо или други статини.

Viktoza. Необходимо е да се извърши тотален самоконтрол на кръвната захар, както е описано тук. Дали да вземете победител срещу диета с ниско съдържание на въглехидрати се определя от резултатите. С висока вероятност, вашата захар и без нея нормализира. Viktoza за намаляване на апетита - е друг въпрос. Опитайте следното. Живейте една седмица на диета с ниско съдържание на въглехидрати и яжте протеинови храни поне веднъж на всеки 4 часа, така че кръвната Ви захар никога да не падне под нормалната. Може би в резултат на това атаките на лакомия изчезват. Винаги имайте протеинова закуска с вас! Например, нарязана шунка. Опитайте всички методи, описани в нашата статия за намаляване на теглото. И само ако всичко това не помогне за контролиране на лакомия - тогава вече победи.

Триптофанът. Според мен това не е ефективен хипнотик. Предпочитам вместо това 5-HTP. Тези капсули помагат при депресия, подобряват контрола на апетита и спят. Най-важното е да ги приемате всеки ден, дори когато всичко е наред.

Ниацин. Е, това е дълга тема. В дози, които са необходими за подобряване на холестерола, той предизвиква горещи вълни. Търсене в мрежата.

Ако анализите са показали проблеми с тироидни хормони, особено без Т3, консултирайте се с ендокринолог и вземете хапчетата, които той ще предпише. Просто не слушайте съветите му за диета :).

Добре дошли! 65 години, тип 2, височина 155 cm, тегло 49-50 kg. Преди 4 месеца загубих 7 кг рязко. Наднорменото тегло не страда. Зрението е лошо - те написаха очила за работа +4, но все още не виждам малки букви без лупа. Хипоксия на миокарда на дясната камера, левокамерна хипотрофия, атеросклероза, хроничен стеатохепатит. Холестеролът е 7,5 - аз приемам atoris, сега 4.7. Кръвно налягане 160/80 - Взимам еналаприл 1 път дневно, амлодипин през нощта. След приемане на лекарството, налягането е 130/70. Анализи - гликиран хемоглобин 8%, захар в урината 28. Взимам Глюкоза, кардиограма, аторис, започнах да пия magnelis-B6, по 2 таблетки 3 пъти дневно. Имам ли диабет LADA? През нощта може ли инсулинът да се приема на празен стомах? Наистина се нуждая от съвета ви. Благодаря.

> Имам диабет LADA?

Не, имате диабет тип 2, превърнат в тежък тип 1 диабет. А LADA е лек диабет тип 1.

> През нощта инсулинът може
> да се качва на празен стомах?

Кажи ми, моля, и Виктоза не стимулира панкреаса?

> и Виктоза не стимулира панкреаса?

В смисъла, в който го правят сулфонилурейни производни, не, той не стимулира.

Но прочетете инструкциите за нейните противопоказания и странични ефекти.

Добър ден! Аз съм на 51 години, височина 162 см, тегло 103 кг. Диабет тип 2 от 1998 г. насам. Приемаше само Сиофор през всичките тези години. Захарта на празен стомах постепенно нараства до 10. През февруари, след грип и антибиотично лечение, захарта става празен стомах на 18.6. В болницата те започнали да убождат инсулин, след това били прехвърлени в Амарил и Галвус се срещнал с 1000. Те били съборени до 8–9 на празен стомах. От април започнах да убождам Виктосу плюс Глюкофаг Лонг 1000 вечерта. Аз пия таурин два пъти дневно, 250 мг, магнезий В6 през нощта, 2 таблетки от 48 мг. По принцип следвам диета с ниско съдържание на въглехидрати, но веднъж на три дни се разпадам - ​​ям парче хляб или кифлички. Захара падна до 6.7 на празен стомах. Плувам в басейна два пъти седмично. От февруари теглото спадна със 7 кг.
Кажете ми, възможно ли е допълнително да намалите захарта до нормално, и най-важното, как? И правим ли всичко правилно? Може би трябва да увеличите дозата на Victoza или Glucophage? Други проблеми включват: мастна хепатоза на черния дроб, камъни в жлъчката, хроничен панкреатит, високо кръвно налягане, интермитентно безсъние, хипертрофична кардиомиопатия. Бяха притеснени и за слабост, хронична умора,
раздразнителност. След като намалиха захарта и теглото, започнах да се чувствам по-добре.

И правим ли всичко правилно?

Имате нужда от инсулинови снимки. Без тях, от всички други дейности, няма да има никаква полза.

Аз пия таурин два пъти дневно, 250 мг, магнезий В6 през нощта, 2 таблетки от 48 мг.

Посочените дози добавки са 4-5 пъти по-малки от тези, от които се нуждаете.

Здравейте, аз съм на 55 години и претеглям 176 тегло 104 SD2 от 2010 година. Взех диабета 30 сутрин и Glucophage Дълги 1000 вечерта, когато отидох на въглехидратна диета 10/01/2015 Не приемам диабетон, захар до болка вдясно. 43 млн. Мн как да бъдем с Глюкофаж и дали е възможно перспективата на Ндиета.

Добре дошли! Благодаря за сайта. Моля, кажете ми точно какво ядете от сладкиши? Не искаш ли домашна торта? Благодаря!

Просто искам да благодаря! Чудесен сайт, изключително полезен, професионален !!
Бях изненадан да науча, че Galvus не е толкова полезен, но защо тогава е включен в списъка на преференциалните лекарства за диабет? Получавам го безплатно на отстъпка като диабет, радвам се да се опитам да го взема, веднъж безплатно, а всъщност не е евтино! Може би той?
Моята захар на гладно е от 5.6 до 6, 8, гликирани - 6.5, индексът на затлъстяване е 28,
Тези индикатори са преди началото на диета с ниско съдържание на въглехидрати, която сте започнали само преди два дни! Наистина очаквам с нетърпение резултата и съм почти сигурен, че захарта ще падне, но мастните храни за черния дроб са катастрофа! Да, и протеинът не е полезен за бъбреците, какви усложнения са възможни при диета с ниско съдържание на въглехидрати за тези органи? Все още няма патология, но ще се появят ли след тази диета?
И още един много важен въпрос: как да се справим с трици в тази диета? А какво да кажем за наркотиците, които се използват от запек? Те имат някакъв вид добавки, подсладители и т.н. Но от запек е първото нещо!
Това са въпросите, които имам, ще бъда благодарен, ако получа съвет

Здравей, Сергей! Благодаря ви за усилената работа! Моята история е тази. Аз съм на 32 години, височина 167 см, тегло 64 кг. Мама и една баба имаха диабет тип 2, втората баба тип 1. По време на втората бременност през 2010 г. ми беше даден гестационен диабет, родих се, синът ми е здрав. През юли 2017 г. тя е подложена на тестове - гликиран хемоглобин 7.6, гладно глюкоза 6.5, инсулин 3, s-пептид 1.03 (при скорост 0.78-5.19). Очите са в ред (проверени от офталмолог), все още не се оплаквам от краката си. В ендокринологичния диспансер те раздаваха Лантус, който казваше да убожда 6-10 U през нощта, записан в училище за диабет от 2 октомври 2017 г. В диспансера, който чух от една жена за диета с ниско съдържание на въглехидрати, намерих вашия сайт, започнах да чета и да ям според вашите рецепти ( от това, напротив, аз бях вегетарианец и наблюдавах гладно...) От първия ден на експеримента захарът на гладно беше най-големият 5.1, два часа след хранене най-големият беше 6.8, обикновено по-малко (5.5 - 6.2), в последния дните намаляват. Започнах да искам да спя по-малко и да легна, все пак, изглежда, губейки тегло, отидох при моя ендокринолог да попитам как да се справям с инсулин, ако имам такива захари на тази диета. Тя каза, че е на диета. Искам да попитам - съдейки по c-пептида, ясно е, че панкреасът вече е силно повреден. Има ли смисъл сега да започнем лечение с агонисти на GLP-1 рецептор (без инсулин за сега)? Или вече започват да убождат инсулин? Защото, съдейки по броя ви, дори и на диета с ниско съдържание на въглехидрати, захарта все още остава повишена. Благодаря!

Имам плосък корем с екстракт от годжи плодове, за да намаля апетита си. Теглото върви бързо, защото Най-накрая имам по-малко да ям.

Аз съм живял на 63 г., но малко исках да дам на внучката си омъжена и просто да живея тук за себе си и реших да се справя с Вашия диабет Болен съм от 2003 г.
Захарът се издига до 29.9, тогава е лошо: сякаш стоиш на ръба на гроба си, а отдолу чуваш толкова познат и познат глас. парчета от неживи
лошо функциониращ мозък, знаеш ли, не можеш да отидеш там, не направи всичко тук.
Бях уморен от бодибилдинг, бях уморен от живота и спрях да вярвам, че човек все още може да живее с достойнство: без петкратни инжекции в стомаха и краката, без четири еднократни хапчета, по 8 броя, които не се възприемат от стомаха. бавно, отвратително, хлъзгаво и смрадливо умиращо.
Преди около 6 години бях изпратен от Владивосток 5 пакета от 360 таблетки за 17 хиляди рубли. Видях целия курс и стана по-лесно за мен, след половин година взех друг курс - купих го, но 4 опаковки се оказаха само сходни, но те се различаваха от естественото средство дори и от миризмата им, аз също ги пих, но нямаше качествени промени.
Оттогава не съм опитвал нищо, не съм помагал с лекарства и други лекарства, написал съм ясна и точна идея - не лекувам диабета И в нашата страна не можеш да направиш нищо с него., така че аптеките продават всички видове боклук, тъй като някои средства вече са изразходвани за освобождаването му и те трябва да бъдат върнати. А здравето на хората, които са излекувани, е дребна материя. Ако имате пари, отидете в Израел, там ще ви лекуват за пари, няма да ви излекуват, но поне животът ще ви бъде по-лесен. И не вярвайте на каквато и да е употреба на наркотици с 50% отстъпка и струвате 990 рубли. В най-добрия случай няма нищо друго освен креда и парацитамол, аз знам едно нещо - няма да имате диария на посочената кутия.
Живот за вас и късмет

Еволюция на глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист при лечение на захарен диабет тип 2 Текст на научна статия по специалността "Медицина и здравеопазване"

Резюме на научна статия по медицина и обществено здраве, автор на научна работа е Галстян Гагик Радикович, Каратаева Евгения Анатолиевна, Юдович Екатерина Александровна

Агонистите на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (АР) (GLP-1) са клас хипогликемични лекарства, които са разработени през последните 15 години. GLP-1 е пептид, синтезиран в човешкия стомашно-чревен тракт, който има значителен принос за контрола на постпрандиалната гликемия, стимулираща глюкозо-зависимата инсулинова секреция. При захарен диабет тип 2 (DM2) се наблюдава намаляване на "инкретинния ефект" поради недостатъчна секреция на GLP-1 или отговор към него, което може да бъде компенсирано чрез използване на AR GLP-1. Тези лекарства също имат други ефекти, типични за GLP-1, които включват глюкозо-зависимо понижение на глюкагоновата секреция, забавяне в скоростта на изпразване на стомаха, намаляване на приема на храна, подобряване на функцията на лявата камера и понижаване на кръвното налягане. AR GLP-1 на кратко действие се прилага 1 р / ден (ликсисенатид) или 2 р / ден (екзенатид); AR GLP-1 с продължително действие въвежда 1 р / ден (лираглутид) или 1 р / седмица (екзенатид с бавно освобождаване, дулаглутид, албиглутид). Всички AR GLP-1 значително намаляват нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол по време на лечение с перорални хипогликемични лекарства (PSSP). В сравнение с други глюкозо-понижаващи лекарства, GLP-1 ARs осигуряват по-добър гликемичен контрол, с допълнително предимство под формата на загуба на тегло. В този клас AR GLP-1 дългодействащи са по-ефективни от AR GLP-1 краткодействащи, характеризиращи се с подобен или по-нисък риск от хипогликемия и по-ниска честота на нежелани събития от стомашно-чревния тракт. Резултатите от директни сравнителни проучвания и данни от мета-анализ на изследването показват, че лираглутид, прилаган при 1 р / ден, е GLP-1 AR, който най-ефективно намалява нивото на HbA1c. Dulaglutide е единственият AP GLP-1, приложен при 1 р / седмица, който показва не по-малко ефективност в сравнение с лираглутид. Използването в клиничната практика на AR GLP-1, прилагано при 1 p / седмица, предлага на пациентите допълнителни ползи под формата на по-малък брой инжекции и лесни за използване предварително напълнени писалки спринцовки. Въпреки сравнително скорошното развитие на AP GLP-1, международните насоки за лечение на захарен диабет признават предимствата на този клас лекарства и ги препоръчват като вариант за лечение на пациенти с диабет тип 2.

Свързани теми в областта на медицинските и здравните изследвания, автор на научната работа е Галстян Гагик Радикович, Каратаева Евгения Анатолиевна, Юдович Екатерина Александровна,

Еволюция на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор за лечение на диабет тип 2

Глюкагон-подобни пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти (GLP-1RAs) са клас антидиабетни лекарства, разработени през последните 15 години. GLP-1, стомашно-чревен пептиден хормон, който допринася за постпрандиалния "инкретинов ефект", стимулира глюкозо-зависимата инсулинова секреция. Ефектът е значително намален в GLP-1RAs. GLP-1 ефекти, включително намаляване на секрецията на глюкагон, намаляване на сърдечната вентрикуларна функция и понижаване на кръвното налягане. Краткодействащите GLP-1RA се прилагат веднъж дневно (ликсисенатид) или два пъти дневно (екзенатид); дългодействащи GLP 1RAs се прилагат веднъж дневно (лираглутид) или веднъж седмично (екзенатид с бавно освобождаване, дулаглутид, албиглутид). Всички GLP-1RAs значително намаляват гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с гликемичен контрол и неадекватни перорални антидиабетни лекарства. В сравнение с други антидиабетни лекарства GLP-1RAs осигуряват по-добър гликемичен контрол. В този клас дългодействащите GLP-1RAs са по-ефективни от късодействащите GLP-1RAs, с по-ниска или по-ниска честота на стомашно-чревни нежелани ефекти. Това е много ефективен GLP-1RA за намаляване на HbA1c. Dulaglutide е GLP 1RA веднъж седмично, за който е доказано, че не е по-нисък от лираглутид. Веднъж седмично GLP-1RAs предлагат допълнителни предимства за пациенти, включително няколко единични инжекции и еднодозови писалки. В случай на лечение на пациенти с диабет тип 2.

Текст на научната работа по темата "Еволюция на глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист при лечението на диабет тип 2"

Диагностика, контрол, лечение

Еволюция на глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти при лечението на диабет тип 2

© G.R. Galstyan1, E.A. Karataeva2, E.A. Yudovich2

ФСБИ Национален медицински център за ендокринология, Министерство на здравеопазването на Русия, Москва

2000 "Лили Фарма", Москва

Агонистите на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (АР) (GLP-1) са клас хипогликемични лекарства, които са разработени през последните 15 години. GLP-1 е пептид, синтезиран в човешкия стомашно-чревен тракт, който има значителен принос за контрола на постпрандиалната гликемия чрез стимулиране на глюкозо-зависимата инсулинова секреция. При захарен диабет тип 2 (DM2) се наблюдава намаляване на "инкретинния ефект" поради недостатъчна секреция на GLP-1 или отговор към него, което може да бъде компенсирано чрез използване на AR GLP-1. Тези лекарства също имат други ефекти, типични за GLP-1, които включват глюкозо-зависимо понижение на глюкагоновата секреция, забавяне в скоростта на изпразване на стомаха, намаляване на приема на храна, подобряване на функцията на лявата камера и понижаване на кръвното налягане. AR GLP-1 на кратко действие се прилага 1 р / ден (ликсисенатид) или 2 р / ден (екзенатид); AR GLP-1 с продължително действие въвежда 1 р / ден (лира-глутид) или 1 р / седмица (екзенатид с бавно освобождаване, дулаглутид, албиглутид). Всички AR GLP-1 значително понижават нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол по време на терапия с перорални хипогликемични средства (PSSP). В сравнение с други редуциращи захар лекарства, GLP-1 AR осигуряват по-добър гликемичен контрол, с допълнително предимство под формата на загуба на тегло. В този клас AR GLP-1 дългодействащи са по-ефективни от AR GLP-1 краткодействащи, характеризиращи се с подобен или по-нисък риск от хипогликемия и по-ниска честота на нежелани събития от стомашно-чревния тракт. Резултатите от директни сравнителни проучвания и данни от мета-анализ на изследването показват, че лираглутид, приложен при 1 р / ден, е AP GLP-1, който най-ефективно намалява нивото на HbA1c. Dulaglutide е единственият AP GLP-1, приложен при 1 р / седмица, който показва не по-малко ефективност в сравнение с лираглутид. Използването в клиничната практика на AR GLP-1, прилагано при 1 p / седмица, предлага на пациентите допълнителни ползи под формата на по-малък брой инжекции и лесни за използване предварително напълнени писалки спринцовки. Въпреки сравнително скорошното развитие на AP GLP-1, международните насоки за лечение на захарен диабет признават предимствата на този клас лекарства и ги препоръчват като вариант за лечение на пациенти с диабет тип 2. Ключови думи: диабет тип 2; глюкагон-подобен пептид-1; глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (и); хипогликемични лекарства; инкретините

Еволюция на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор за лечение на диабет тип 2

Гагик Р. Галстян1, Евгения А. Каратаева2, Екатерина А. Юдович2

Център за изследване на ендокринологията, Москва, Русия 2 Лили Фарма ООД, Москва, Русия

Глюкагон-подобни пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти (GLP-lRAs) са клас антидиабетни лекарства, разработени през последните 15 години. GLP-1, стомашно-чревен пептиден хормон, който допринася за постпрандиалния "инкретинов ефект", стимулира глюкозо-зависимата инсулинова секреция. Ефектът е значително намален в GLP-1RAs. GLP-1 ефекти, включително намаляване на секрецията на глюкагон, намаляване на сърдечната вентрикуларна функция и понижаване на кръвното налягане. Краткодействащите GLP-1RA се прилагат веднъж дневно (ликсисенатид) или два пъти дневно (екзенатид); дългодействащи GLP 1RAs се прилагат веднъж дневно (лираглутид) или веднъж седмично (екзенатид с бавно освобождаване, дулаглутид, албиглутид). Всички GLP-1RAs значително намаляват гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с гликемичен контрол и неадекватни перорални антидиабетни лекарства. В сравнение с други антидиабетни лекарства GLP-1RAs осигуряват по-добър гликемичен контрол. В този клас дългодействащите GLP-1RAs са по-ефективни от късодействащите GLP-1RAs, с по-ниска или по-ниска честота на стомашно-чревни нежелани ефекти. Това е много ефективен GLP-1RA за намаляване на HbA1c. Dulaglutide е GLP 1RA веднъж седмично, за който е доказано, че не е по-нисък от лираглутид. Веднъж седмично GLP-1RAs предлагат допълнителни предимства на пациентите,

© Руската асоциация на ендокринолозите, 2017

Получено: 07/04/2017. Прието: 23.08.2017.

Диагностика, контрол, лечение

еднодозови писалки. Въпреки сравнително скорошното развитие на международните насоки за диабета признават

За пациенти с диабет тип 2.

Ключови думи: захарен диабет, тип 2; глюкагон-подобен пептид-1 рецептор на глюкагон-подобен пептид-1; хипогликемични средства; инкретините

Напредъкът в разбирането на патофизиологичните механизми, които са в основата на развитието на захарен диабет тип 2 (диабет тип 2), е довел до появата на нови класове глюкозо-понижаващи лекарства. Един от тези класове е агонистите на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) рецептор (АР). Използването на AP GLP-1 се препоръчва от настоящите национални и международни насоки за лечение на захарен диабет [1-3]. Следователно, съгласно препоръките на Руската асоциация на ендокринолозите [4], използването на GLP-1 AR се счита за възможност за медицинско лечение на диабет тип 2, както при монотерапия, така и в комбинация с перорални хипогликемични средства (PSSP); например, метформин, производни на сулфонилурея, тиазолидиндиони, с недостатъчен гликемичен контрол с монотерапия или комбинирана терапия. AR GLP-1 с кратко действие действа 1 p / ден

(лисисенатид) или 2 р / ден (екзенатид); AR GLP-1 с продължително действие въвежда 1 р / ден (лираглутид) или 1 р / седмица (екзенатид с бавно освобождаване, дулаглутид, албиглутид).

Този преглед е посветен на описанието на физиологията и механизмите на действие на GLP-1, развитието на GLP-1 AR за лечение на захарен диабет, както и сравнение на показателите за ефективност, безопасност и анализ на предпочитанията на пациентите, характерни за различни GLP-1 AR. Като обобщаваме ефикасността и безопасността на ARGP-1 AR, решихме да се фокусираме върху използването им като допълнителна терапия при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, докато приемат PSSP, тъй като тази ситуация е основният показател за използването на този иновативен клас лекарства. В същото време беше показано, че GLP-1 AR са ефективни като средство за монотерапия и като допълнение към инсулиновата терапия [1-3].

gpp-1 (7-36) amide sneAla

t1 / 2 = l-2 min Разцепване на DPP-4

Екзенатид ^ / 2 = 2.4 часа; 2 пъти дневно 1 път седмично (дълго освобождаване)

за разделяне на DPP-4

Lixisenatide tl / 2 = 3 часа l пъти дневно

Лираглутид tl / 2 = l3 часа l пъти дневно

за разделяне на DPP-4

С-16 свободни мастни киселини (нековалентно свързване с албумин)

Dulaglutid t1 / 2 = 5 дни 1 път седмично

Албиглутид t1 / 2 = 5 дни 1 път седмично

Човешки ^ с (CH2) човешки ^ с (CH3)

Човешки ^ с (CH2) човешки ^ с (CH3)

разцепване на разтворимостта на DPP-4

Ж Съпротивата

за разделяне на DPP-4 на разделяне DPP-4

Фиг. 1. Структура на глюкагон-подобен полипептид-1 (GLP-1) и GLP-1 рецепторни агонисти. Съкращения: DPP-4 - дипептидил пептидаза-4.

7 Диабет. 2017; 20 (4): 286-298 doi: 10.14341 / DM8804 Диабет. 2017; 20 (4): 286-298

Диагностика, контрол, лечение

| Кардиозащита | Модулация (трансформация) на перикардна мастна тъкан

Секреция на инсулин глю глюкагонова секреция

t пролиферация на ß-клетки

Заместване на секрецията на GLP-1, редуцирано поради микробиота

. Скорости на изпразване на стомаха

Фиг. 2. Физиологични ефекти на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1

Физиология на глюкагон-подобен пептид-1

Инсулиновата секреция в отговор на пероралната глюкоза е по-изразена, отколкото в отговор на интравенозно приложение на еквивалентно количество глюкоза [5]. Това явление показва, че стомашно-чревния тракт (GIT) по определен начин предава информация за поглъщане на панкреаса, което допринася за секрецията на инсулин в отговор на повишаване на нивата на глюкоза в плазмата. По-късно беше показано, че този ефект се медиира от хормони, секретирани в стомашно-чревния тракт, по-специално GLP-1 и глюкозо-зависим инсулинотропен пептид (HIP), този ефект се нарича „инкретинов ефект” [6]. Приблизително 50% от нормалния инсулинов отговор към пероралната глюкоза се дължи на инкретин ефекта [6]. Важно е да се отбележи, че ефектът на инкретина е значително намален при пациенти с диабет тип 2 [7].

Въпреки че механизмите за намаляване на инкретиновия ефект при захарен диабет не са напълно разбрани, това най-вероятно не се дължи на намаляване на секрецията на HIP или GLP-1 [7], въпреки че има предварителни доказателства, че нарушената чревна микробиота при захарен диабет може да намали GLP-1 секрецията [8]. ]. Важно е да се отбележи, че GLP-1 (но не ISU) остава

Той е поне частично ефективен при пациенти с T2DM [7]. В резултат на това е доказано, че GLP-1 има потенциална терапевтична стойност в T2DM.

Структура, секреция и метаболизъм на GLP-1

GLP-1 се секретира от L-клетките на епитела на дисталната тъкан в отговор на приема на храна, по-специално глюкоза, други въглехидрати и мазнини [6]. Секрецията на GLP-1 също се модулира от хормони, включително ISU, и блуждаещия нерв, за който се смята, че медиира влиянието на ISI в човешкото тяло [6]. GLP-1 е пептид, състоящ се от 30 или 31 аминокиселини, образувани от полипептиден прекурсор, от който също се образуват глюкагон, GLP-2 и някои други биологично активни пептиди (фиг. 1). Въпреки че прекурсорът се експресира в няколко тъкани, включително В-клетки, панкреатични алфа-клетки и неврони на мозъчния ствол и хипоталамус, от които се произвеждат активни пептиди, зависи от тъканно-специфичната експресия на различни протеолитични ензими [6, 9]. В b-клетки, GLP-1 се превръща главно в пептид, амидиран от С-края - GLP-1 (7-36) KH2 [6, 9] (виж Фиг. 1). Тези форми на GLP-1 еднакво ефективно стимулират инсулиновата секреция [6], въпреки че амидираната форма може да бъде малко по-устойчива на С-терминална деградация [9].

Диагностика, контрол, лечение

Както в случая с много пептидни хормони, полуживотът на GLP-1 от кръвообращението е много кратък (1-2 минути) [6, 9] (виж фиг. 1). Основният етап в разграждането на GLP-1 е отстраняването на две K-крайни аминокиселини от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) (виж Фиг. 1). Образуван след излагане на DPP-4 GLP-1 (9-36), KH2 се свързва с GLP-1 рецептори с афинитет, който съставлява само 1% от афинитета на интактния GLP-1 [6]; по този начин, ефектът на ензима DPP-4 ефективно инактивира GLP-1. Подобно на AR GLP-1, лекарства от групата инхибитори на DPP-4, такива като ситаглиптин, са успешно разработени през последните години като потенциални антидиабетни лекарства за лечение на диабет тип 2.

Ефектите на GLP-1 се медиират от трансмембранни GLP-1 рецептори, свързани с G-протеин [9]. Активирането на GLP-1 рецептора стимулира вътреклетъчната сигнална каскада на аденилатциклаз-цикличната АМР киназа А, в резултат на което повечето от ефектите на GLP-1 се реализират [9]. Въпреки това, други вътреклетъчни сигнални пътища също участват във функционирането на GLP-1 и неговите рецептори [9].

Основният ефект на GLP-1 е стимулирането на секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса (фиг. 2). Важно е да се отбележи, че стимулирането на инсулиновата секреция под действието на GLP-1 строго зависи от нивото на кръвната глюкоза и при отсъствие на повишаване на плазменото ниво на глюкозата, пептидът има минимален ефект [9]. Увеличението на плазмената глюкоза увеличава усвояването на глюкозата от бета-клетките, което води до затваряне на калиевите канали, деполяризация на бета-клетките и отваряне на калциеви канали със затворен контрол. Последващият приток на калций в бета-клетките причинява инсулинова секреция. Когато се активира от GLP-1, протеин киназа А допълнително инхибира калиевите канали, удължава клетъчната деполяризация и увеличава инсулиновата секреция. Както вече беше споменато, стимулиращият ефект на GLP-1 върху секрецията на инсулин остава практически непокътнат в Т2DM.

GLP-1 също допринася за транскрипцията и синтеза на инсулин в бета клетки, които са медиирани от протеиназа наза А и други сигнални пътища [6]. Това действие на GLP-1 увеличава наличното количество инсулин за стимулирана със захар секреция дори в отсъствието на GLP-1. Предклиничните данни предполагат, че GLP-1 може също така да увеличи масата на бета клетките, стимулирайки регенерация и пролиферация, както и да инхибира апоптоза [10]. Въпреки че този ефект все още не е потвърден в проучвания с хора, ако е налице, употребата на AP GLP-1 може да спомогне за забавяне на загубата на тегло на бета-клетките, което е важен аспект на терапията, като се има предвид прогресивния курс на диабет тип 2 [10].

GLP-1 също действа върху алфа клетките на панкреаса, инхибирайки секрецията на глюкагон. Глюкагонът поддържа или увеличава нивото на глюкозата в плазмата чрез редица механизми, реализирани главно чрез

всички наведнъж в черния дроб и включва повишено разграждане на гликоген и увеличаване на синтеза на глюкоза от аминокиселини [11]. Секрецията на глюкагона се регулира директно от плазмената глюкоза и индиректно от инсулин [11]. При захарен диабет недостатъчната инсулинова секреция в отговор на повишаване на плазмените нива на глюкоза води до недостатъчна супресия на глюкагоновата секреция [11]. GLP-1 потиска секрецията на глюкагон на празен стомах и след хранене, което води до намаляване на концентрациите на кръвната захар на гладно [5]. За разлика от GLP-1, HIP не инхибира (и в някои случаи може да усили) секрецията на глюкагон [7].

GLP-1 забавя скоростта на изпразване на стомаха, което помага да се намалят флуктуациите в постпрандиалната кръвна захар [5, 9, 12]. Инхибирането на стомашно-чревния мотилитет и забавянето на скоростта на стомашно изпразване вероятно се медиира от блуждаещия нерв [12]. GLP-1 също подобрява пресищането и намалява приема на храна, което може да се дължи отчасти на забавеното изпразване на стомаха, осигурявайки продължително стимулиране на механични (разтягащи) и хранително-чувствителни наситени рецептори в стомашно-чревния тракт [13]. Въпреки това, ефектът на GLP-1 върху приема на храна се наблюдава и при здрави доброволци, които не са яли наскоро [13]. Намаляването на приема на храна може да бъде медиирано от директни ефекти на GLP-1 върху сензорни неврони, разположени в горния стомашно-чревен тракт, или чернодробно-портален кръвен поток, въпреки че не са установени точни механизми [13]. Възможни са и директни ефекти върху централната нервна система [9, 13]. GLP-1 рецепторите присъстват в хипоталамусните центрове, които регулират приема на храна, и инфузията на GLP-1 в камерите на мозъка на плъх намалява приема на храна. Кръвно-мозъчната бариера в тези центрове може да бъде достатъчно пропусклива, за да позволи на циркулиращия периферно секретиран GLP-1 да достигне тези неврони. GLP-1 се синтезира също в мозъчния ствол, въпреки че потенциалната роля на централно произведен GLP-1 в регулирането на апетита и ситостта не е напълно изяснена.

GLP-1 може да има благоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система. Предклинични и клинични проучвания показват, че GLP-1 може да има широк спектър от ефекти върху сърдечно-съдовата система, включително увеличаване на сърдечната честота, подобрение на камерната функция след остра миокардна исхемия или в случай на дилатна кардиомиопатия, както и възможни кардиопротективни ефекти. [14]. Някои от тези положителни ефекти могат да бъдат медиирани от модулирането на мастната тъкан в и около сърцето и нейните съдове, при което тази мазнина придобива фенотип на кафява мастна тъкан, което отслабва локалното възпаление и атерогенезата [15]. Освен това, последните клинични проучвания показват, че GLP-1 AR намалява риска от сърдечносъдови събития [16-18].

Диабет. 2017; 20 (4): 286-298 doi: 10.14341 / DM8804 Диабет. 2017; 20 (4): 286-298

Диагностика, контрол, лечение

Предимства и недостатъци на AR GLP-1, когато се използва при пациенти със захарен диабет и недостатъчен гликемичен контрол по време на лечението

AP GLP-1 срещу PSSP По-добър гликемичен контрол Намалено телесно тегло Сравнима безопасност и поносимост Потенциалните ползи по отношение на сърдечно-съдовата система Необходимо е прилагане на инжектиране Преходно гадене, повръщане

AP GLP-1 срещу инсулин Сравнителни (краткодействащи лекарства) или по-добри (дългодействащи лекарства) гликемичен контрол По-изразен ефект върху контрола на постпрандиалната гликемия По-нисък риск от хипогликемия Намаляване, не увеличаващо се, телесна маса По-малка честота на инжекциите Потенциални ползи по отношение на сърдечно-съдовата система, по-слабо изразен ефект върху контрола на глюкозата на гладно, преходно гадене, повръщане.

Дългодействащ GLP-1 AR в сравнение с късодействащия GLP-1 AR Сравним или по-добър гликемичен контрол. По-изразен ефект върху контрола на кръвната захар на гладно. Сравнима или по-голяма загуба на тегло. Сравним или по-малък риск от хипогликемия. придържане към лечението По-слабо изразен ефект върху постпрандиалния гликемичен контрол

Забележки: Включва производни на сулфонилурея, тиазолидиндиони и инхибитори на дипептидил пептидаза-4. Съкращения: АР GLP-1 - глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист; PSSP - орални хипогликемични средства.

И накрая, GLP-1 може да намали възпалението и имунните реакции, дисрегулиращата роля на която в T2DM става все по-широко приета [8, 9, 14]. Предклиничните и клиничните проучвания на началните фази показват, че GLP-1 и GLP-1 AR имат противовъзпалителен ефект, действайки или директно върху имунните клетки, или индиректно чрез ефекти върху метаболизма и загуба на тегло [8, 9, 14].

Клинични ползи от GLP-1 AR в сравнение с други антидиабетни лекарства

Като цяло, AP GLP-1, когато се добавя към терапията с PSSP (обикновено към метформин в комбинация със или без PSSP), осигурява по-добър гликемичен контрол, отколкото интензифицирането на глюкозо-понижаващата терапия, използвайки производни на сулфонил-урея, тиазолидиндиони и инхибитори на DPP-4 ( Таблица 1). Терапията на AR GLP-1 също има предимство под формата на по-голямо намаляване на телесното тегло, отколкото в случая на PSSP. Намаляването на телесното тегло най-вероятно се дължи на забавяне в скоростта на изпразване на стомаха и намаляване на приема на храна под влиянието на GLP-1 AR, както е описано по-горе. Използването на АР GLP-1 обикновено се понася добре, въпреки че често се свързва с гадене и други странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Тези странични ефекти, като правило, са леки и преходни и се дължат на преките и непреки ефекти на AR GLP-1 върху стомашно-чревния тракт.

Ефективността на AR GLP-1 в сравнение с други глюкозо-понижаващи лекарства се потвърждава в рамките на системния мета-анализ, който показва, че AR GLP-1 (когато се добавя към лечение с метформин) осигурява по-ефективен контрол на гликозиса.

кобалтов хемоглобин (HbA1c; средна промяна спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо [95% интервал на доверие (CI)]: -1.02% [-1.17%, -0.86%]), отколкото производните на сулфонилуреята, тиазолидиндион, глиниди, алфа-глюкозидазни инхибитори и инхибитори на DPP-4 (средна промяна от изходното ниво в диапазона от -0.66% до -0.82%) [19]. Гликемичният контрол при използване на AR GLP-1 е сравним с гликемичния контрол при терапия с базален инсулин или приготвени инсулинови смеси [19]. Намалението на телесното тегло при използване на GL GL-1 също е значително по-голямо (средно [95% CI] в сравнение с изходното ниво: -1,66 kg [-2,26 kg, -1,09 kg]), отколкото при използване на други класове глюкозо-понижаващи лекарства, с изключение на алфа-глюкозидазни инхибитори; употребата на повечето други класове лекарства е придружена от увеличаване на телесното тегло [19]. Ако говорим за безопасност, тогава AR GLP-1 не увеличава риска от хипогликемия в сравнение с плацебо (съотношение на шансовете): 95% CI: 0.92 [0.42, 2.07], рискът от хипогликемия при използване на AR GLP-1 е значително по-нисък, отколкото с използването на производни на сулфонилурея, глиниди, базален инсулин и готови инсулинови смеси [19].

Към днешна дата няма данни от директни сравнителни проучвания на GLP-1 AR и инхибитори на котранспортер тип 2 на натриев тип-глюкоза (NGLT-2), друг нов клас хипогликемични лекарства. Резултатите от мета-анализа показват, че 12-24 седмична терапия с инхибитори на NGLT-2 в комбинация с метформин води до промяна в средното (95% CI) ниво на HbA1c от -0,47% (-0,66%, -0) 27%) и телесна маса от -2,28 kg (-2,67 kg, -1,88 kg) в сравнение с плацебо [20]. Въпреки че тези резултати не могат да бъдат директно сравнени с резултатите от мета-анализите за изследване на GLP-1 AR, те обикновено са

Диагностика, контрол, лечение

Те предполагат, че GLP-1 AR контролира гликемията по-ефективно от инхибиторите на NGLT-2, но с по-слаба загуба на тегло. Тази идея е допълнително подкрепена от резултатите от скорошен системен мета-анализ, по време на който беше направено заключението, че лираглутид (особено при доза от 1,8 mg / ден) води до значително по-голямо намаляване на HbA1c и плазмена глюкоза на празен стомах, отколкото при инхибитори на NGLT-2, с подобен загуба на тегло [21].

Като се има предвид, че както GLP-1 AR, така и DPP4 инхибиторите са инкретин механизъм на действие, полезно е да се сравни ефикасността и безопасността на тези два класа лекарства. В последните два мета-анализа, GLP-1 ARs са били значително по-ефективни от инхибиторите на DPP4 за намаляване на HbA1c и засягащи динамиката на телесната маса, когато се използват в комбинация с метформин или други PSSPs [22, 23]. Обаче, честотата на нежеланите събития от стомашно-чревния тракт при използване на AR GLP-1 е по-висока, отколкото при използване на инхибитори на DPP4 [22, 23]. Въпреки че и двата GLP-1 AR и DPP4 инхибитори модулират същите физиологични пътища, GLP-1 AR са по-ефективни, най-вероятно, защото инхибиторите на DPP4 увеличават концентрацията на GLP-1 само 2-3 пъти [24]. В допълнение, ефектът на инхибиторите на DPP4 зависи от ендогенната секреция на GLP-1, която се осъществява главно след хранене, докато AR GLP-1 запазва относително високи плазмени концентрации през деня, което причинява по-изразен ефект върху плазмения контрол на гладно. [24].

Въпреки някои опасения относно потенциалното повишаване на риска от панкреатит, рак на панкреаса и рак на щитовидната жлеза, използвайки AR GLP-1, няколко скорошни мета-анализи [22, 25] и големи кохортни проучвания [26, 27] заключиха, че AR GLP- 1 не са свързани с повишен риск от тези усложнения. AR GLP-1 също не е свързан с никакво повишаване на смъртността или честотата на тежки сърдечносъдови събития [28]. Наистина, последните данни показват, че GLP-1R може да намали честотата на сърдечносъдови резултати, включително смъртност, при пациенти с висок кардиоваскуларен риск [16-18].

Еволюция на глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти

Предвид физиологичните ефекти на GLP-1, използването му като хипогликемично лекарство изглежда обещаващо. Въпреки това, клиничният му потенциал е ограничен до бързото разрушаване на ензима DPP-4. Беше показано, че естественият 39-аминокиселинен амидиран пептид, наречен ексендин-4 (присъстващ в отровата на Аризонските зъби за размножаване), се свързва с GLP-1 рецептора и го активира in vitro [29]. Екзендин-4 имитира физиологично

Генетичните ефекти на GLP-1, включително зависима от глюкоза стимулиране на секрецията на инсулин, потискане на секрецията на глюкагон, забавено изпразване на стомаха и намален прием на храна [29]. Екзендин-4 е 53% хомоложен на нативния GLP-1 (виж Фиг. 1) и най-важното е, че е устойчив на действието на DPP4 поради замяната на глицин с аланин в позиция 8 [29]. Така, екзендин-4 беше идентифициран като потенциален GLP-1 AR с по-дълъг полуживот от GLP-1, който директно доведе до развитието на първия GLP-1 AR екзенатид.

AR GLP-1 с кратко действие

Екзенатид е синтетична форма на Exden-4 и е първият AR GLP-1 (Byetha®, Astra-Zeneca [AB ^ a / epesa], регистриран в Русия през 2006 г.), успешно разработен за терапевтична употреба при диабет тип 2 [ 30]. Резистентността на екзенатид към действието на DPP4 удължава неговия полуживот до приблизително 2,4 часа след подкожно приложение [30]. Като се има предвид този среден полуживот в продължителност, екзенатид трябва да се прилага 2 p / ден (10 µg 2 p / ден): преди сутрин и вечер [30]. Много AR GLP-1, разработени впоследствие, имат по-дълъг полуживот от екзенатид 2 р / ден (виж по-долу); по този начин, exe-natyd се счита за AR-късодействащ GLP-1.

Ликсисенатид (Lixumia®, Sanofi-Aventis, регистриран в Русия през 2014 г.) също е краткодействащ AP GLP-1 с полуживот 3 часа, подобно на екзенатид [30]. Въпреки относително краткия полуживот, ликсисенатид (20 µg) се прилага само 1 p / ден, преди хранене [30]. Ликсизенатид е 44-аминокиселинен аналог на Екзендин-4 със серия от лизинови остатъци в С-края (виж Фиг. 1).

AR GLP-1 продължително действие

Необходимостта от двойно приложение на Exatecid допринесе за разработването на дългодействаща лекарствена форма на Exenatide (Betata® Long, AstraZeneca, регистрирана в Европа през 2011 г., регистрирана в Русия през 2017 г.), в която пептидът е капсулиран в биологично разграждащи се микросфери. Въпреки че полуживотът на активния пептид, екзенатид, остава непроменен, неговото постепенно освобождаване от микросферите намалява честотата на прилагане до 1 р / седмица (2 mg 1 р / седмица) [31]. Въпреки това, честотата на производство на антитела към лекарството с въвеждането на екзенатид 1 p / седмица е много по-висока, отколкото при въвеждането на 2 p / ден [32].

Лираглутид (Viktoza®, Novo Nordisk, регистриран в Русия през 2010 г.) е аналог на GLP-1 с дълга странична верига на мастни киселини, прикрепени към лизин в позиция 26, и замяната на аргинин с лизин в позиция 34 (виж фиг. 1). ). Тези модификации водят до нековалентно свързване с албумин, който стабилизира молекулата, предотвратявайки разграждането.

Диагностика, контрол, лечение

Обобщение на директните сравнително открити рандомизирани проучвания на третата фаза, в които са сравнени различни GLP-1 ARs при лечение на пациенти с диабет тип 2, некомпенсиран при лечението на PSSP

Продължителност на проучването N Основна терапия Сравнителни лекарства Промени в нивото на HbA1c, 1.BM (BU), освен ако не е посочено друго% постигане на целевото ниво HbA1c Промени в телесното тегло, BBM (BU), освен ако не е посочено друго Честота на хипогликемия Честота на гадене

Краткосрочно действащи лекарства в сравнение с краткодействащите лекарства

GetGoal-X [36] 24 седмици 634 Met Exenatide 2 P / sut Lixisenatide 1 P / sut -0.96% (0.05) -0.79% (0.05) Не по-малко ефективност

Сертификат за регистрация на медии Ел